胶原蛋白水解物作为活性成分在改善睡眠中的用途的制作方法

本发明涉及改善睡眠的活性成分。该活性成分可作为经口补充剂施用。

背景技术：

1、睡眠是健康和生活质量的重要方面，并且是基本生理节律的一部分，其在人中以三种状态为特征：觉醒(wakefulness)、非快速眼动(non-rapid eye movement，nrem)睡眠和快速眼动(rapid eye movement，rem)睡眠。

2、睡眠问题是世界范围内日益严重的问题。睡眠损害可由对惯常睡眠模式和/或睡眠相关的认知行为的干扰而引起。认为30％至50％的个体在夜间过于频繁地苏醒(awake)。

3、此外，估计30％至50％的个体在早晨醒来时感觉精神不振(un-refreshed)或经历认知表现降低，这显示为与睡眠剥夺和/或睡眠质量差有关。认知功能损害在注意力、集中力和其他认知领域(例如工作记忆力、反应时间、对认知干扰的敏感性、情景记忆和冲动抑制)方面是最明显的。

4、因此，睡眠和睡眠质量可被表征为考虑以下多种参数的整体体验：例如入睡(睡眠起始)所需的时间、夜间频繁地苏醒或不频繁地苏醒(片段睡眠、睡眠苏醒)、苏醒太早(过早最终苏醒)、醒来时感觉精神不振、日间嗜睡以及醒来时伴有认知损害。

5、根据严重程度和持续时间，睡眠损害可表现为非病理性的(即非医学病症)或病理性的(即作为医学病症)。

6、在非病理性的情况下，睡眠的改善也可导致总体幸福感、健康和表现的改善。例如，已知急性睡眠剥夺和部分睡眠限制可引起与长期苏醒相关的压力，并且睡眠质量下降影响情绪波动和易怒，并导致较低的积极情绪。此外，已经发现睡眠的改善加快了学习能力(stickgold et al.nat neurosci.2000december；3(12):1237-8)，提高了宿主防御和免疫系统的活性(irwin et al.faseb j.1996april；10(5):643-53.)，并降低了葡萄糖不耐受和糖尿病的风险(gottlieb et al.arch intern med.2005apr.25；165(8):863-7)。因此，即使在不存在睡眠相关的医学病症的情况下，也可存在为何(进一步)改善睡眠和睡眠质量是有益的不同原因。

7、睡眠改善也可以是医学病症(即睡眠障碍)所必需的。失眠是最常见的睡眠障碍，并且通常分为慢性失眠(例如持续时间超过三周)、短期失眠(例如持续时间为一至三周)或短暂性失眠(例如持续时间少于一周)(roth,int.j.clin.pract.2001；(补充)：3-8)。也可基于患有失眠的个体在何时最常发生睡眠困难来对他们进行分类，即，分类为(1)睡眠起始失眠(入睡困难)；(2)睡眠维持性失眠(难以保持睡眠)；和(3)末期失眠(清晨苏醒加上无法重新睡眠)。

8、施用数种成分来增强睡眠。例如，苯二氮类经常用作睡眠增强剂，并通过与γ氨基丁酸(gamma amino butyric acid，gaba)受体相关的苯二氮类结合位点相互作用来发挥其药理作用。gaba是中枢神经系统的主要抑制性神经递质。gaba在调节哺乳动物的睡眠、焦虑、惊厥、抑郁、精神病、认知等状态方面发挥作用。公知的苯二氮类包括地西泮(diazepam，valium)、劳拉西泮(lorazepam，temesta)、氯硝西泮(clonazepam，rivotril)和阿普唑仑(alprazolam，xanax)。gaba的压力减轻和睡眠增强作用也已得到证实，并因此gaba存在于多种睡眠增强组合物中。用于改善睡眠的其他公知的活性成分包括镇静性抗抑郁药、抗精神病药、抗组胺药、非苯二氮类gaba调节剂、褪黑素受体激动剂、血清素受体激动剂和糖皮质激素抑制剂(例如磷脂酰丝氨酸)。

9、作为目前睡眠增强剂的限制，它们中的许多具有非常不期望的副作用，包括以下中的一种或更多种：异常的想法和行为变化、幻觉、复杂的行为(例如睡眠驾驶(sleepdriving))、遗忘症、焦虑、自杀想法、戒断症状、抑郁作用、运动或认知表现受损、味觉差、头痛、异态睡眠(parasomnias)(例如梦游)、过敏性和过敏样反应和/或体重增加。

10、另外，现有的睡眠增强剂可有助于改善睡眠起始或睡眠时间，但可能不能令人满意地改善整体睡眠质量，或者甚至可能对整体睡眠质量具有副作用。例如，虽然苯二氮类和其他gaba调节剂通常可促进睡眠起始，但是它们在促进整夜睡眠方面的有效性有限，在减少早醒(early awakening)方面没有益处，并且通常甚至使早晨的行为和认知功能恶化。还已知经典的苯二氮类通常会降低慢波睡眠(slow wave sleep，sws)和快速眼动(rem)睡眠。

11、本发明的目的是提供较安全且改进的睡眠增强剂。

技术实现思路

1、本发明人发现摄入(intake)胶原蛋白水解物改善了整体睡眠。与摄入与公知的睡眠增强化合物(例如γ-氨基丁酸、l-茶氨酸、5-羟色氨酸和/或l-色氨酸)组合的胶原蛋白水解物相比，摄入胶原蛋白水解物作为唯一活性成分导致整体睡眠改善。

2、不受理论的束缚，发现胶原蛋白水解物具有固有的强睡眠增强作用。然而，显示出胶原蛋白水解物的睡眠增强作用被已知的睡眠增强化合物(例如γ-氨基丁酸(gaba)、l-茶氨酸、5-羟色氨酸和/或(l-)色氨酸，但特别是gaba)抵消。

3、本发明人的发现是出乎意料的，因为现有的观点是胶原蛋白水解物在单独施用时作为睡眠增强剂是无效的。因此，在本领域中，将胶原蛋白水解物与其他睡眠增强化合物组合以具有睡眠增强作用。例如，us10568939b2公开了胶原蛋白肽在单独使用时对睡眠起始、持续时间或质量完全没有作用，并因此应与公知的睡眠化合物组合。

4、在本发明的情况下，本发明人已经克服了本领域中存在的偏见。

5、发现胶原蛋白水解物在改善身体更活跃的个体的睡眠方面特别有效。最重要的是，运动员的整体睡眠质量通过摄入胶原蛋白水解物得到了显著改善。因此，胶原蛋白水解物优选被身体活跃的个体，特别是运动员服用(take)。

6、此外，发现摄入胶原蛋白水解物已经在一周内导致了可测量的睡眠改善。相比之下，当胶原蛋白水解物与gaba组合时，对睡眠的作用延迟。因此，当单独服用胶原蛋白水解物且没有其他睡眠增强剂时，胶原蛋白水解物作为睡眠增强剂具有更快的益处。

7、发现在本发明的背景下，当将胶原蛋白水解物相对接近就寝时间(例如就寝时间之前4小时内，更优选就寝时间之前2小时内(例如就寝时间之前2小时至30分钟))施用时是最有益的。不受理论的束缚，本发明人发现了胶原蛋白水解物及其衍生组分在相对接近就寝时间经口摄入之后的最佳生物利用度，并且这与睡眠改善(例如，与较早经口摄入相比)相关。

8、本发明人发现，在没有其他公知的睡眠增强化合物的情况下使用胶原蛋白水解物是安全的，并且导致最低的不适，例如与疲劳、情绪或精神运动有关的不适。特别是，单独使用胶原蛋白水解物导致在就寝时间之后最高的神经认知表现。

9、在本发明中使用胶原蛋白水解物作为睡眠增强剂总体上被认为是安全的，并且可例如用作每日补充剂，既可作为治疗性方法也可作为非治疗性方法(例如，不需要医学处方)。

10、在一个方面中，本发明涉及胶原蛋白水解物作为活性成分在改善睡眠中的用途。

11、在一个方面中，本发明涉及在改善睡眠障碍(例如选自失眠、不宁腿综合征、发作性睡病和睡眠呼吸暂停)中用作活性成分的胶原蛋白水解物。

12、在一个方面中，本发明涉及适于改善睡眠的组合物，该组合物包含按组合物中能够调节睡眠的化合物和/或活性成分计算为至少97.5重量％、优选97.5重量％的胶原蛋白水解物作为活性成分，以及不超过2.5重量％、优选2.5重量％的一种或更多种调节睡眠的另外的化合物。

13、在一个方面中，本发明涉及改善睡眠的组合物，其基本上由胶原蛋白水解物组成和/或基本上不包含能够调节睡眠的另外的化合物。