用于伤口愈合、组织再生和/或骨再生的组合物和试剂盒

本发明涉及包含透明质酸或其药学上可接受的盐和无机过氧化物的组合物和试剂盒，用于预防或治疗伤口和/或需要伤口愈合、组织再生和/或骨再生的病理状况，所述无机过氧化物选自过氧化钙(cao2)、过氧化镁(mgo2)和/或过氧化锌(zno2)。更特别地，本发明涉及包含透明质酸或其药学上可接受的盐和选自过氧化钙(cao2)、过氧化镁(mgo2)和/或过氧化锌(zno2)的过氧化物的组合物和试剂盒，所述组合物和所述试剂盒用于预防或治疗牙龈疾病。

背景技术：

1、氧涉及各种生物过程，诸如细胞代谢和信号转导。特别地，在伤口愈合过程期间，由氧引起的瞬时氧化应激有利于增加细胞活性、分泌伤口生长因子和促进新血管形成。在可以检测到慢性炎症反应的部位，增加氧消耗并且刺激血液流动。该局部组织po2变化部分是由于增加的氧消耗，包括驻留细胞和浸润的防御细胞的氧消耗，并且部分是由于内皮损伤和血管收缩剂微循环以及兼性厌氧细菌而引起的降低的氧可用性。这些代谢过程存在于所有组织中。在牙周炎症过程中几乎总是发现缺氧性代谢变化，因为组织中的氧供应和消耗之间存在不平衡(gordon,h.a.；rovin,s.；bruckner,g.blood flow,collagencomponents of oral tissue and salivary kallikrein in young to senescent,germfree and conventional rats.a study on the etiologic factors ofperiodontaldisease.gerontology 1978,24,1-11)。

2、在细胞防御的生理背景下的“突释”，也称为“呼吸突释”，描述了产生氧自由基的氧的高且快速的增加，例如用于防御微生物(r.v.；costa,a.m.a.；grzeskowiak,l.oxidative stress and tissue repair:mechanism,biomarkers,andtherapeutics.oxidative medicine and cellular longevity 2021,2021,6204096)。然而，对于组织再生，不需要突释。事实上，缓慢、恒定的氧释放是有利的，其为局部微环境提供足够的氧而不产生导致组织损伤的威胁健康的自由基。

3、在组织工程领域中已经开发了氧释放材料，以解决由于缺乏大的人工组织块的血管化而导致的氧供应不足的问题(wang,j.；zhu,y.；bawa,h.k.；ng,g.；wu,y.；libera,m.；van der mei,h.c.；busscher,h.j.；yu,x.oxygen-generating nanofiber cellscaffolds with antimicrobial properties.acs applied materials&interfaces2011,3,67-73；lv,x.；li,z.；chen,s.；xie,m.；huang,j.；peng,x.；yang,r.；wang,h.；xu,y.；feng,c.structural and functional evaluation of oxygenating keratin/silkfibroin scaffold and initial assessment of their potential for urethraltissue engineering.biomaterials 2016,84,99-110；park,s.；park,k.m.hyperbaricoxygen-generating hydrogels.biomaterials 2018,182,234-244)。

4、钙(ca)、锌(zn)和镁(mg)是许多组织中的天然元素，并且涉及许多生理过程，诸如骨代谢或伤口愈合(chen,z.；zhang,w.；wang,m.；backman,l.j.；chen,j.effects ofzinc,magnesium,and iron ions on bone tissue engineering.acs biomater sci eng 2022,8,2321-2335)。当过氧化锌分解时，锌被释放，并且已知用于加速伤口愈合过程(lin,p.h.；sermersheim,m.；li,h.；lee,p.h.u.；steinberg,s.m.；ma,j.zinc in wound healingmodulation.nutrients 2017,10)。钙和镁已经显示出增加骨再生(zhou,h.；liang,b.；jiang,h.；deng,z.；yu,k.magnesium-based biomaterials as emerging agents forbone repair and regeneration:from mechanism to application.journal ofmagnesium and alloys 2021,9,779-804；aquino-martínez,r.；angelo,a.p.；pujol,f.v.calcium-containing scaffolds induce bone regeneration by regulatingmesenchymal stem cell differentiation and migration.stem cell research&therapy 2017,8,265)。因此，这些元素对于组织工程和组织再生具有很大的潜力。然而，它们的作用是剂量依赖性的，并且较高的剂量可能对组织再生产生不利影响或甚至诱导细胞凋亡。已知非常大量的不溶性ca盐沉积在弹性组织诸如皮肤中导致皮肤钙化并引起组织损伤(pugashetti,r.；shinkai,k.；ruben,b.s.；grossman,m.e.；maldonado,j.；fox,l.p.calcium may preferentially deposit in areas ofelastic tissue damage.j amacad dermatol 2011,64,296-301)。zn在体外显示细胞毒性作用，因此当使用zn以实现最佳组织工程效果时也应避免过量给药。锌的细胞毒性作用可以通过增加ca2+浓度(通过使用也用于钙的通道调节ca2+进入细胞中)来抑制(borovansky,j.；riley,p.a.cytotoxicityofzinc in vitro.chem biol interact 1989,69,279-291)。类似于ca2+和zn2+，已知mg2+在体内和体外均在细胞中引起细胞毒性作用，并且这些作用是剂量依赖性的(sanders,t.；liu,y.m.；tchounwou,p.b.cytotoxic,genotoxic,and neurotoxic effects of mg,pb,and fe on pheochromocytoma(pc-12)cells.environ toxicol 2015,30,1445-1458)。

5、牙龈炎、牙周炎和种植体周围炎是人或哺乳动物中最常见的生物膜相关的炎症牙龈疾病。在没有治疗的情况下，这些牙龈疾病导致牙齿或种植体损失。牙周炎和种植体周围炎由于易感个体中细菌群体的失调(与免疫炎症反应的调节异常有关)而发展。因此，失调造成微生物相关的病理的发展和宿主介导的结缔组织和牙槽骨的分解(darveau,r.p.periodontitis:a polymicrobial disruption of host homeostasis.nat.rev.microbiol.2010,8,481–490.)。牙周炎和种植体周围炎还涉及结缔组织，包括胶原、蛋白聚糖和细胞外基质的其它组分的破坏。牙龈炎是牙龈组织对口腔菌斑中存在的细菌的代谢产物和病原毒素的炎症反应。

6、从牙周健康到疾病的转变与从主要由诸如放线菌和链球菌的兼性细菌属组成的共生微生物群落到主要由来自厚壁菌门、变形菌门、螺旋菌门、拟杆菌门和互养菌门的厌氧属组成的失调的(dysbiotic)微生物结构的巨大转变有关(hajishengallisg.periodontitis:from microbial immune subversion to systemic inflammation.natrev immunol.2015；15(1):30-44.doi:10.1038/nri3785.)。

7、革兰氏阴性厌氧细菌菌群诱导一系列免疫反应，从而促进组织分解。软组织和牙槽骨因此被降解，并且革兰氏阴性厌氧菌可以在最佳条件下在牙周袋中生长。然而，尽管牙周病和种植体周围疾病的病因是基于失调的微生物结构，并且尽管一些特性良好的病原体表现出破坏性的毒力因子，但牙周炎和种植体周围炎的发病机理本质上由宿主反应介导的(van dyke,t.e.；serhan,c.n.resolution of inflammation:a new paradigm for thepathogenesis ofperiodontal diseases.j.dent.res.2003,82,82–90.0)。

8、存在用于治疗牙龈炎、牙周炎或种植体周围炎的不同方法，它们中的大多数涉及抗菌组合物的应用(lasserre,j.f.；toma,s.；bourgeois,t.；el khatmaoui,h.；marichal,e.；brecx,m.c.influence of low direct electric currents and chlorhexidine uponhuman dental biofilms.clin.exp.dent.res.2016,2,146–154.)。

9、在一种常见的方法中，生物可降解的氯己定(chx)芯片在治疗中度至重度牙周炎患者中用作刮治和根面平整(srp)的佐剂(medaiah s,srinivas m,melath a,girish s,polepalle t,dasari ab.chlorhexidine chip in the treatment of chronicperiodontitis-a clinical study.j clin diagn res.2014；8(6):zc22-zc25.doi:10.7860/jcdr/2014/8808.4477)。然而，研究表明，在srp后使用chx作为佐剂对微生物组和组织附着没有显著的积极影响(grisi,d.c.,等人,2002；carvalho,j.,等人,2007)，可能是因为chx对成纤维细胞和成骨细胞具有毒性，因此抑制了组织再生。

10、一些其它治疗产品包括过硼酸钠凝胶，其可以在srp之后被辅助地放置在袋中以用于氧释放。然而，已知过硼酸钠是腐蚀性和刺激性物质，其尽管具有抗菌作用，但也具有细胞毒性并因此损害组织再生。另一种方法涉及包含透明质酸的组合物，已经在治疗牙龈疾病的上下文中对其进行了描述。

11、在wo2018/158764a1中描述了使用液体组合物治疗牙龈炎或牙周炎，所述液体组合物包含不可生物降解的热敏性的药学上可接受的聚环氧烷嵌段共聚物、具有高达约50.000道尔顿的分子量的透明质酸或其盐和任选的治疗剂。已经描述了透明质酸及其在牙周愈合，特别是与牙周疾病相关的伤口愈合过程中的潜在作用(mosley r等人:“hyaluronan and its potential role in periodontal healing”,dental update,update publ.,london,gb,第29卷,第3版,2002年4月1日,第144-148页)。透明质酸在牙周治疗中也有用(dahiya parveen等人:“hyaluronic acid:a boon in periodontaltherapy”,north american journal of medicalk sciences,第5卷,第5版,2013年5月1日,第309-315页)。

12、de20201602375u1公开了透明质酸与抗菌的二盐酸奥替尼啶的组合，其适用于治疗和预防多种疾病，诸如口腔学并发症、结石去除后的牙龈损伤、口腔粘膜伤口或舌头伤口、或口腔中的其它类型的伤口和损伤。

13、ep1638582b1公开了透明质酸在制备用于治疗复发性口疮的组合物中的用途。

14、ep3056195a1公开了透明质酸和β-葡聚糖的组合物及其在治疗牙周炎和牙龈炎等中的用途。

15、wo2018/158764a1公开了聚环氧烷嵌段共聚物和透明质酸的某种组合物及其在治疗牙周炎、牙龈炎和种植体周围炎等中的用途。

16、此外，已知其中cao2用作抗微生物剂的根填充物(malyk yuriy(2005),“in vitrostudies on the use of calcium peroxide(cao2)-containing sealer materials inendodontic therapy”,doctoral thesis,poliklinik für zahnerhaltung undparodontologie der ludwig-maximilians-münchen)。

17、wo2018/026204a1公开了包含过氧化钙的原位交联的聚合物水凝胶，其以缓释形式释放高浓度的氧。还描述了用于组织再生和填充的种植体材料，其包含这种原位交联的缓释氧释放型水凝胶。

18、cn112826761a和cn112870109a公开了一种含有过氧化钙的具有抗菌作用的洁齿剂的制备方法。ca1334282c描述了含有过氧化物和碳酸氢盐的牙周组合物和方法。

19、us5616313 a描述了一种用于将牙龈和牙周组织的损伤最小化的方法。该方法包括将含有锌盐的第一组合物递送到容器，将含有碳酸氢盐的第二组合物递送到相同的容器，以及在递送到容器的5min内将组合物转移到口中的牙龈和牙周组织上。然而，所释放的氧仅在非常短的时间内且在非常一次性的高浓度(突释)下可用。为了实现抗菌作用，需要高的过氧化物浓度。

20、尽管已知用于治疗人或动物中的各种牙龈疾病的各种组合物，但它们不会结合持久的抗菌作用，而同时支持牙龈组织再生，使得伤口或炎症病状(特别是牙龈炎、牙周炎和种植体周围炎)的治疗效率较低。

技术实现思路

1、针对该背景，本发明的目的是提供用于预防或治疗伤口和炎症疾病的药物活性组合物，该组合物增加可用的氧的量，并在延长的时间段内释放氧。

2、该目的通过权利要求1的主题来解决，特别地通过包含透明质酸或其药学上可接受的盐和一种或多种无机过氧化物的组合物来解决。

3、本发明基于以下令人惊讶的发现：当将至少一种无机过氧化物与透明质酸在组合物中组合时，可用氧的量倍增，并且氧以延迟的方式释放。更具体地，发现，至少一种无机或金属过氧化物与透明质酸的组合，根据条件的不同，使可用氧的量倍增多达5倍。在一个优选的实施方式中，本发明的组合物包含至少一种选自由氧化钙(cao2)、过氧化锌(zno2)和/或过氧化镁(mgo2)组成的组中的无机过氧化物，以及透明质酸或其药学上可接受的盐。

4、还发现，可以通过添加mgo2和/或zno2来进一步增加或改变可用氧的量，并且因此适应于个体应用和组织的需要。特别地，令人惊讶且重要的是，氧在更长的时间段内释放。

5、由于避免了高浓度的过氧化物，高浓度的过氧化物在局部触发氧突释并因此产生大量的抗菌氧自由基，从而损害局部组织，抗菌氧在延长时段的持续且稳定的释放使得伤口或炎症病况的治疗更高效且对于所治疗的受试者的危险更小。

6、如本文所示，本发明的组合物适于组织再生或骨再生，因为令人惊讶地发现，低浓度的金属过氧化物或无机过氧化物在与透明质酸或其药学上可接受的盐组合时表现出意想不到的性质。氧从金属过氧化物诸如cao2、zno2和/或mgo2的延迟释放可归因于由所述组合物的透明质酸形成的基质。此外，由于氧从经透明质酸结合的无机过氧化物，特别是过氧化钙的延迟释放，可以避免突释(一次高浓度的氧)和对周围伤口组织有害的氧浓度。

7、在一个优选的实施方式中，本发明的组合物包含透明质酸或其药学上可接受的盐，和一种或多种无机过氧化物，用于治疗伤口或炎症状况。待治疗的炎症状况的示例包括但不限于需要伤口愈合、组织再生和/或骨再生的状况或病理。优选地，炎症状况是牙龈疾病。更优选地，牙龈疾病选自由牙龈炎、牙周炎或种植体周围炎组成的组。在一个优选的实施方式中，本发明的组合物包含透明质酸或其药学上可接受的盐，和一种或多种选自cao2、zno2和/或mgo2的无机过氧化物，用于预防或治疗牙龈炎、牙周炎或种植体周围炎。在一个进一步优选的实施方式中，本发明的组合物至少含有过氧化钙(cao2)和透明质酸作为活性化合物，并且适合用于伤口愈合、组织再生和/或骨再生。在优选的实施方式中，此类组合物另外含有zno2和mgo2以增加可用氧的量。

8、在替代实施方式中，组合物包含两种或更多种不同的无机过氧化物，在又一个实施方式中，组合物包含三种不同的无机过氧化物。因此，除了氧释放之外，无机过氧化物的离子终产物也可以根据组织进行优化，并且使其具体地适于指征。

9、在第一变体中，组合物包含cao2和透明质酸或其药学上可接受的盐。在第二变体中，组合物包含zno2和透明质酸或其药学上可接受的盐。在第三变体中，组合物包含mgo2和透明质酸或其药学上可接受的盐。在第四变体中，组合物包含cao2和透明质酸或其药学上可接受的盐，以及至少一种另外的过氧化物，该至少一种另外的过氧化物包括但不限于zno2或mgo2。在第五变体中，组合物由cao2和透明质酸或其药学上可接受的盐以及zno2组成。在第六变体中，组合物由cao2和透明质酸或其药学上可接受的盐以及mgo2组成。在第七变体中，组合物包含mgo2和透明质酸或其药学上可接受的盐，以及至少一种另外的过氧化物，该至少一种另外的过氧化物包括但不限于cao2或zno2。在第八变体中，组合物由mgo2和透明质酸或其药学上可接受的盐以及cao2组成。在第九变体中，组合物由mgo2和透明质酸或其药学上可接受的盐以及zno2组成。在另一变体中，组合物包含zno2和透明质酸或其药学上可接受的盐。在另一变体中，组合物包含zno2和透明质酸或其药学上可接受的盐，以及mgo2和/或cao2。在一个优选的实施方式中，组合物由选自由cao2、zno2和mgo2组成的组中的两种无机过氧化物和透明质酸或其药学上可接受的盐的组合组成。优选地，这种制剂含有两种无机过氧化物cao2和zno2，或可替代地cao2和mgo2，以及透明质酸或其药学上可接受的盐。可替代的优选的制剂含有三种无机过氧化物cao2、zno2和mgo2以及透明质酸或其药学上可接受的盐。过氧化物的组合可以根据待治疗的状况进行调节。不同的过氧化物(cao2、zno2和/或mgo2)的组合增加了可用氧的量，并使终产物(ca2+、zn2+或mg2+)可用于待治疗的组织。最重要地，避免了有毒量的过氧化物和氧的突释。

10、在另一变体中，组合物是药物组合物，其包含至少一种稀释剂、溶剂或载体、至少一种无机过氧化物和透明质酸或其药学上可接受的盐。

11、一方面，本发明的组合物允许治疗不同种类的伤口，包括慢性伤口，诸如静脉腿溃疡、糖尿病足溃疡、压疮、动脉溃疡、烧伤和未愈合手术伤口。此外，根据本发明的组合物还可用于治疗擦伤、撕裂伤、轻微割伤、烫伤和烧伤以及其它ii度创面(partial thicknesswound)。

12、优选治疗被有害病原微生物污染的伤口。例如，牙周袋由于其厌氧条件，为厌氧致病菌提供了理想的生活环境。因此，发炎的组织增加了龈沟液，其是牙龈下微生物的主要营养来源。

13、本发明的组合物的一个优点是显著增加了氧破坏受影响组织中(例如牙周袋中)的生物膜和细菌的有效时段，使得炎症状况(诸如牙龈疾病，如牙龈炎、牙周炎或种植体周围炎)的治疗变得更有效。因此，可以避免或至少延迟或停止组织分解。同时，组织再生受到透明质酸的刺激，且不会受到无机过氧化物的作用的不利影响。根据状况，本发明的组合物用于治疗特征为组织分解或骨破坏的病症。本发明的组合物因此适用于组织再生、组织工程或骨再生。

14、不能预期通过将过氧化钙与透明质酸组合来延缓氧释放。事实上，由于透明质酸仅形成相当粗的网状基质，更可能的是，氧气以与水中相同的方式释放。因此令人惊讶的是，透明质酸与无机过氧化物诸如过氧化钙的组合将导致氧的延迟释放而不会对周围组织产生不利地影响，同时保持金属过氧化物的抗微生物性质。如本文所例示的，可以有效地抑制牙周致病菌的生长或生物膜形成和免疫炎症反应。最重要地，在成纤维细胞或成骨细胞上没有观察到毒性作用。

15、包含在透明质酸中的不同过氧化物的组合不仅使得可以根据不同靶标(例如骨、皮肤、软骨)的需要调节氧递送。通过使用不同的过氧化物，可以避免一种离子的配药过量，并且可以针对不同的靶标对不同离子的需要定制生物材料。

16、本发明使得牙周炎或种植体周围炎的基本原因可通过以下方式来解决：(a)提高针对专性厌氧菌的抗微生物效率，从而恢复共生细菌菌群，以及(b)加速组织再生以防止牙周袋中的细菌重新定植。

17、本发明的组合物优选地被配制为药物组合物。优选地，药物组合物包含一种或多种药学上可接受的载体、溶剂、稀释剂或赋形剂(expedient)，并且优选地制备为用于在口腔中局部施用的制剂。

18、优选地，本发明的组合物以溶液、悬浮液、乳液、乳膏或凝胶的形式配制。此类制剂含有治疗有效浓度的透明质酸或其药学上可接受的盐，和治疗有效浓度的一种或多种选自cao2、zno2或mgo2的无机过氧化物。在一个优选的实施方式中，本发明的组合物作为凝胶提供，其被准备用递送装置例如注射器注射到牙齿和牙龈之间的空间中。由于本发明的组合，凝胶对致病性牙周病菌具有杀菌作用，防止机械清洁后的新定殖并加速组织再生(例如骨、牙龈)。此外，凝胶暂时封闭牙齿和牙龈之间的间隙，否则病原细菌将在该间隙中繁殖。

19、本发明的组合物优选地包括无菌水溶液、或分散体和用于制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。可注射溶液必须是无菌的且为达到它们可以通过用于口腔的任何合适的递送装置(诸如注射器)注射的程度的流体。可注射溶液优选包含载体，该载体可以是任何合适的溶剂或分散介质，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其合适的混合物、或植物油。所采用的活性成分的有效剂量可以根据所采用的特定化合物、施用方式和所治疗的状况的严重程度而变化。然而，一般来说，当以每次施加高达3ml的单一剂量施用本发明化合物时，获得了令人满意的结果。

20、适用于向口腔施用的优选的剂型包含与药学上可接受的载体混合的约15mg/ml至35mg/ml的透明质酸和约100mg/l至500mg/l的过氧化钙。可以调节该剂量方案以提供最佳治疗响应。可以将本发明的组合施用于患有牙龈疾病的人或动物的口腔。通常，兽医剂量对应于人类剂量，其中与成人相比，施用的量与动物的重量成比例。

21、例如，对于向口腔施用，在本发明的药物组合物中可以包含不会对透明质酸和过氧化钙的活性产生不利影响的药学上可接受的载体，诸如溶剂或稀释剂。此类载体包括但不限于试剂、稳定剂、吸收延迟剂、崩解剂、乳化剂、抗氧化剂、粘合剂、润滑剂、吸湿剂等。例如，溶剂可以选自由水和蔗糖溶液组成的组，稀释剂可以选自由乳糖、淀粉和微晶纤维素组成的组，吸收延迟剂可以选自由壳聚糖和糖基聚糖组成的组，润滑剂可以选自由硬脂酸镁、滑石、硬脂酰富马酸钠或其组合组成的组。

22、在本发明的优选的实施方式中，本发明的组合物优选地还包含载体、增稠剂和一种或多种另外的抗微生物剂。根据这些实施方式的各个方面，组合物可以包含湿润剂、迁移增强剂、油等。

23、优选地，透明质酸的药学上可接受的盐是透明质酸盐，并且包括但不限于透明质酸的碱金属或碱土金属盐，例如透明质酸钠、透明质酸钾和透明质酸钙。在一个实施方式中，透明质酸的药学上可接受的盐是透明质酸钠。在一个可替代的实施方式中，透明质酸的药学上可接受的盐是透明质酸钾或透明质酸钙。本发明的组合物还可以包含透明质酸钠、透明质酸钾和/或透明质酸钙的组合。

24、优选地，在本发明的组合物中，透明质酸或其药学活性盐以基质的形式提供以允许过氧化钙的结合。根据本发明的透明质酸基质促进成纤维细胞的组织再生和活力。此外，透明质酸基质防止过氧化钙进入溶液，并降低进一步沉积新的潜在致病菌的风险。当过氧化钙与透明质酸基质结合时，氧从组合物中的过氧化钙组分均匀释放，从而在长时间段内抑制牙周病原生物体的生长。此类牙周致病生物体的示例包括专性厌氧病菌，特别是牙周病原体(periopathogen)，其包括但不限于牙龈卟啉单胞菌(porphyromonasgingivalis)、伴放线聚集杆菌(aggregatibacter actinomycetemcomitans)或由链球菌属(诸如口腔链球菌(streptococcus oralis))和放线菌属组成的革兰氏阳性需氧菌。

25、用于本发明的组合物中的透明质酸或其盐可以是高分子量透明质酸或低分子量透明质酸或其盐。在本发明的上下文中，优选高分子量透明质酸。高分子量透明质酸或其盐优选地具有约300,000至约6百万道尔顿(da)的平均分子量。最优选地，其具有约500,000至约3百万道尔顿的平均分子量。包含在本发明的组合物中的低分子量透明质酸或其盐具有至多约50,000da的分子量，并且任选地被水解或部分水解。在某些实施方式中，低分子量透明质酸具有约3,000至约50,000da、约4,000至约20,000da、或约6,000至约10,000da的分子量。

26、在一个优选的实施方式中，包含在本发明的组合物中的透明质酸或其药学上可接受的盐以约1mg/ml至约100mg/ml，优选地约5mg/ml至约80mg/ml，约5mg/ml至约50mg/ml，或约10mg/ml至约40mg/ml，更优选地约10mg/ml至约30mg/ml，最优选地20mg/ml至约25mg/ml的量，例如以21mg/ml、22mg/ml、23mg/ml、24mg/ml或25mg/ml的量存在。优选地，透明质酸作为透明质酸钠以指定的浓度存在于组合物中。

27、本发明的组合物的无机过氧化物组分包含在足以在将组合物施加到口腔时允许氧均匀释放的量中。通常，过氧化物组分可以以使得组合物包含至少约1mg/l的选自cao2、zno2或mgo2的无机过氧化物的量用于本发明的组合物中。

28、在一个优选的实施方式中，过氧化钙以约1mg/l至5000mg/l(对应(resp.)1.4*10-5至0.07mol/l)的量存在于所述组合物中。在另一个优选的实施方式中，包含在本发明的组合物中的过氧化钙以约10mg/l至1000mg/l(对应1.4*10-4至0.014mol/l)，优选地约10mg/l至约800mg/l(对应1.4*10-4至0.011mol/l)，约100mg/l至约800mg/l(对应1.4*10-3至0.011mol/l)，或约100mg/l至约500mg/l(对应1.4*10-3至0.0069mol/l)，更优选地约200mg/l至约500mg/l(对应0.0028至0.0069mol/l)的量，例如以200mg/l、250mg/l、300mg/l、400mg/l或500mg/l的量存在。

29、过氧化锌的浓度优选地在1mg/l至10000mg/l(对应于1.02*10-5至0.103mol/l)的范围内。

30、过氧化镁的浓度优选地在1mg/l至15000mg/l(对应于1.77*10-5至0.266mol/l)的范围内。

31、本发明的另一方面涉及优选地存在于组合物中以提高其效率或治疗有效性的附加组分。在本发明的第一方面，组合物包含一种或多种添加剂，其包括但不限于植物提取物、羟基磷灰石钙和/或胶原。例如，本发明的组合物优选另外包含一种或多种植物提取物的制剂，所述植物提取物优选地得自选自由桉树、大黄根、丁香油、芦荟和/或莳萝组成的组的植物品种。本发明的组合物中植物提取物的存在抑制了病菌的生长并构成了抗生素的可行替代物。如此，当存在于本发明的组合物中时，植物提取物增强了cao2、zno2或mgo2的抗菌作用。

32、在本发明的另一个优选的实施方式中，本发明的组合物中的添加剂是羟基磷灰石钙，其被发现可诱导天然胶原的形成和储存。此外，羟基磷灰石钙促进牙齿和骨材料的重构。

33、在本发明另一个优选的实施方式中，本发明的组合物中的添加剂是胶原。当存在于本发明的组合物中时，胶原支持牙龈对牙齿的附着。

34、当组合物包含一种或多种选自由植物提取物、羟基磷灰石钙或胶原组成的组中的添加剂时，植物提取物以约0.1重量％至约10重量％的量，更优选地以约0.3重量％至约3重量％的量，最优选地以0.5重量％的浓度存在于本发明的组合物中。

35、在另一个优选的实施方式中，羟基磷灰石钙以钙/磷酸盐为0.8至20的比率和约1重量％至约30重量％的量，更优选地以约5重量％至约20重量％的量，最优选地以10重量％的浓度存在于本发明的组合物中。

36、在本发明的另一优选的实施方式中，胶原以约0.9重量％至约25重量％的量，更优选地以约5重量％至约20重量％的量，最优选地以15重量％的浓度存在于本发明的组合物中。

37、本发明还包含本文所述的化合物的变体或改性衍生物，特别地透明质酸或其盐、过氧化钙、植物提取物、羟基磷灰石钙或胶原的化学或生物改性形式。

38、组合物的ph值可根据特定应用而变化。根据本发明的各种实施方式，ph值为约4至约9，优选ph值为约6至8.5，最优选地为6.5至8。

39、本发明的组合物不仅对牙周致病菌具有杀菌作用并暂时防止其重新安置，而且积极地支持组织再生。特别地，透明质酸的基质能够使得在延长的时间段内促进氧释放，同时对组织再生具有积极影响。因此，本发明的组合物产生治疗牙龈疾病的较高成功率，并降低再治疗的可能性。对于本领域技术人员显而易见的是，由于一般性质，本发明的组合物可适用于治疗任何牙龈疾病，但特别适用于治疗或预防牙龈炎、牙周炎或种植体周围炎。

40、在本发明的一个优选的实施方式中，可通过在制剂的生产中实施特殊加工来增加可用氧的量。用于获得本发明组合的处理包括以下步骤：

41、1.将防腐剂溶解在液体基质中；

42、2.溶解任选的可溶性组分；

43、3.悬浮不溶性组分；

44、4.在强烈搅拌下嵌入透明质酸。

45、在本发明的上下文中使用的防腐剂的示例是甲基-4-羟基苯甲酸酯(mhb)。

46、优选的液体基质是pbs缓冲液或任何其它合适的溶液。可溶性组分包括添加剂，诸如植物提取物。优选的不溶性组分包括但不限于过氧化物、羟基磷灰石钙或其它种类的植物提取物。通过应用该程序，与化合物的简单混合以及随后的溶解和悬浮相比，可以显著增加可用氧的量。

47、此外，本发明包括用于将本发明的组合物递送至靶标的试剂盒。在一个优选的实施方式中，本发明涉及一种用于伤口愈合、组织再生和/或骨再生的试剂盒，该试剂盒包含根据本发明的组合物和用于将所述组合物施加到所述伤口、组织或骨中的递送装置。

48、在一个优选的实施方式中，本发明的试剂盒被配置为将组合物递送到牙龈袋、牙周袋或由种植体周围炎产生的袋中，所述试剂盒包含根据本发明的组合物，以及用于将所述组合物局部施加到所述牙龈袋、牙周袋或由种植体周围炎产生的袋中的递送装置。

49、在一个可替代的优选的实施方式中，本发明的试剂盒被配置为将所述组合物施加到口腔粘膜上或施加到口腔粘膜中，所述试剂盒包含根据本发明的组合物和用于将所述组合物局部施加到所述口腔粘膜上或施加到所述口腔粘膜中的递送装置。

50、在一个优选的实施方式中，在本发明的试剂盒中，所述组合物以凝胶的形式提供，优选地用注射器将所述凝胶施加于口腔。优选地，凝胶被设置在牙龈袋、牙周袋或由种植体周围炎产生的袋中。在一个优选的实施方式中，试剂盒中的用于组合物的递送装置是注射器。在一个可替代的实施方式中，将本发明的组合物施加到口腔粘膜上或施加到口腔粘膜中。本发明的试剂盒中的组合物允许可施用于动物或人的口腔的缓释剂型。

51、总之，过氧化物的组合可以最佳地向各种组织供应氧和离子而不会产生细胞毒性。如本文所示，本发明的组合物和试剂盒允许氧从抗微生物过氧化钙中延迟释放，由此能够成功地治疗感染性或炎症疾病，诸如牙龈疾病，包括但不限于牙龈炎、牙周炎和种植体周围炎，而不会对周围组织，诸如牙齿或种植体组织，产生不利地影响。

52、在以下实施例中更详细地解释本发明，然而，所述实施例仅旨在具有说明性性质。本文所述的实施例和实施方式绝不应限制本发明的范围。本发明还包括本文所述的组分的任何变型、修改和/或组合。