作为补体因子B抑制剂的螺环哌啶基衍生物及其用途的制作方法

本披露涉及对患有与补体旁路途径激活相关的病症和疾病(如年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变和相关眼科疾病)的患者中补体旁路途径的抑制且特别是因子b的抑制。

背景技术：

1、补体系统是先天免疫系统的重要组分，并且包含一组在正常情况下以非活性状态存在的蛋白质。这些蛋白质以三种激活途径被组织：经典途径、凝集素途径和旁路途径(v.m.holers,在clinical immunology:principles and practice[临床免疫学：原理与实践],r.r.rich编辑,mosby press[莫斯比出版社]；1996,363-391中)。来自微生物的分子、抗体或细胞组分可以激活这些途径，从而导致被称为c3-转化酶和c5-转化酶的蛋白酶复合物的形成。经典途径是钙/镁依赖性级联，其正常情况下通过形成抗原-抗体复合物被激活。它还可以通过与配体复合的c反应蛋白的结合以及通过许多病原体(包括革兰氏阴性细菌)以抗体非依赖性方式被激活。旁路途径是镁依赖性级联，其通过c3在某些敏感表面(例如，酵母和细菌的细胞壁多糖，以及某些生物聚合物材料)上的沉积和激活而被激活。

2、因子b可以是用于抑制这种补体途径放大的合适靶标，因为其在人体中的血浆浓度典型地是约200μg/ml(或约2μm)，并且已经显示其是激活旁路补体途径的关键酶(p.h.lesavre和h.j.müller-eberhard.j.exp.med.[实验医学杂志],1978；148:1498-1510；j.e.volanakis等人,new eng.j.med.[新英格兰医学杂志],1985；312:395-401)。

3、黄斑变性是一个临床术语，用于描述一类疾病，这类疾病的特征在于与布鲁赫膜(bruch’s membrane)、脉络膜、神经视网膜和/或视网膜色素上皮异常相关的中央视觉的进行性丧失。视网膜中央是黄斑，其直径约为1/3至1/2cm。黄斑提供详细的视觉，特别是在中心(中央凹)，因为视锥细胞密度更高，并且因为神经节细胞与感光细胞的比率高。血管、神经节细胞、内核层和细胞以及丛状层都位于侧面(并非停留在感光细胞上方)，从而使得光通过更直接的路径到达视锥细胞。视网膜下面是脉络膜(葡萄膜束的一部分)和视网膜色素上皮(rpe)，rpe位于神经视网膜和脉络膜之间。脉络膜血管为视网膜及其视觉细胞提供营养。

4、年龄相关性黄斑变性(amd)是最常见的黄斑变性形式，与视野中央部分视敏度的进行性丧失、色觉改变以及异常的暗适应和敏感度相关。amd的两种主要临床表现被描述为干性或萎缩性形式以及新生血管性或渗出性形式。干性形式与中央视网膜或黄斑的萎缩性细胞死亡相关，这是诸如阅读、驾驶或识别面孔等活动所用的精细视觉所需要的。这些amd患者中约10％-20％进展为第二种形式的amd，称为新生血管性amd(也称为湿性amd)。

5、新生血管性amd的特征在于黄斑下血管的异常生长和血管渗漏，导致视网膜移位、出血和瘢痕形成。这将导致视力在几周至几年的时间段内下降。新生血管性amd病例源于中期或晚期干性amd。新生血管性形式占amd所致法定盲的85％。在新生血管性amd中，随着异常血管渗漏液体和血液，形成了破坏中央视网膜的瘢痕组织。

6、新生血管性amd中的新血管通常来源于脉络膜，并被称为脉络膜新血管形成(cnv)。对新脉络膜血管的发病机制知之甚少，但诸如炎症、缺血和血管生成因子的局部产生等因素被认为是重要的。一项公开的研究表明，在小鼠激光模型中，cnv是由补体激活引起的(bora p.s.,j.immunol.[免疫学杂志]2005；174；491-497)。

7、人类遗传学证据表明补体系统、特别是旁路途径参与了年龄相关性黄斑变性(amd)的发病机制。已发现在amd与如下补体因子的多态性之间存在显著关联：补体因子h(cfh)(edwards ao等人complement factor h polymorphism and age-related maculardegeneration[补体因子h多态性与年龄相关性黄斑变性].science[科学].2005年4月15日；308(5720):421-4；hageman gs等人a common haplotype in the complementregulatory gene factor h(hf1/cfh)predisposes individuals to age-relatedmacular degeneration[补体调节基因因子h(hf1/cfh)的一种常见单倍型使个体易患年龄相关性黄斑变性].proc natl acad sci u s a.[美国国家科学院院刊]2005年5月17日；102(20):7227-32；haines jl等人complement factor h variant increases the riskof age-related macular degeneration[补体因子h变体增加年龄相关性黄斑变性的风险].science[科学].2005年4月15日；308(5720):419-21；klein rj等人complementfactor h polymorphismin age-related macular degeneration[年龄相关性黄斑变性中的补体因子h多态性].science[科学].2005年4月15日；308(5720):385-9；lau li等人association of the y402h polymorphismin complement factor h gene andneovascular age-related macular degeneration in chinese patients[中国患者中补体因子h基因中y402h多态性与新生血管性年龄相关性黄斑变性的相关性].investophthalmol vis sci.[调查眼科学与视觉科学]2006年8月；47(8):3242-6；simonelli f等人polymorphism p.402y>h in the complement factor h protein is a risk factorfor age related macular degeneration in an italian population[在意大利人群中，补体因子h蛋白的多态性p.402y>h是年龄相关性黄斑变性的一个危险因素].br jophthalmol.[英国眼科学杂志]2006年9月；90(9):1142-5；以及zareparsi s等人strongassociation of the y402h variant in complement factor h at 1q32withsusceptibility to age-related macular degeneration[补体因子h中1q32处y402h变体与年龄相关性黄斑变性的易感性密切相关].am j hum genet.[美国人类遗传学杂志]2005年7月；77(1):149-53.)、补体因子b(cfb)和补体c2(gold b等人variation in factor b(bf)and complement component 2(c2)genes is associated with age-relatedmacular degeneration[因子b(bf)和补体组分2(c2)基因的变异与年龄相关性黄斑变性相关].nat genet.[自然遗传学]2006年4月；38(4):458-62以及jakobsdottir j等人c2 andcfb genes inage-related maculopathy and joint action with cfh andloc387715genes[c2和cfb基因在年龄相关性黄斑变性中的作用以及与cfh和loc387715基因的联合作用].plos one.[公共科学图书馆·综合]2008年5月21日；3(5):e2199)、以及最近的补体c3(despriet dd等人complement component c3 and risk of age-relatedmacular degeneration[补体组分c3和年龄相关性黄斑变性的风险].ophthalmology.[眼科学]2009年3月；116(3):474-480.e2；maller jb等人variation in complementfactor3is associated with risk of age-related macular degeneration[补体因子3的变异与年龄相关性黄斑变性的风险相关].nat genet.[自然遗传学]2007年10月；39(10):1200-1以及park kh等人complement component 3(c3)haplotypes and risk ofadvanced age-related macular degeneration[补体组分3(c3)单倍型和晚期年龄相关性黄斑变性的风险].invest ophthalmol vis sci.[调查眼科学与视觉科学]2009年7月；50(7):3386-93.epub 2009年2月21日)。总之，旁路途径组分cfh、cfb和c3的遗传变异可以预测近80％病例的临床结果。

8、目前，对于干性amd没有有效的药物疗法，并且尽管目前使用抗vegf药剂如诺适得(lucentis)进行治疗，但许多患有新生血管性amd的患者仍会成为法定盲。因此，需要提供用于治疗或预防补体介导的疾病且特别是用于治疗amd的治疗剂。

技术实现思路

1、本披露提供调节和/或抑制补体旁路途径激活的化合物。在某些实施例中，本披露提供了调节和/或抑制因子b活性和/或因子b介导的补体途径激活的化合物。这种因子b调节剂优选是高亲和力因子b抑制剂，其抑制补体因子b如灵长类因子b且特别是人类因子b的催化活性。

2、本披露的化合物抑制或压制由c3激活引起的补体系统放大，而与最初的激活机制(包括例如经典途径、凝集素途径或旁路途径的激活)无关。

3、本披露还涉及有效作为因子b调节剂的化合物、其药学上可接受的盐、其组合物，以及它们在用于本文详述的病症和目的的疗法中的用途。

4、在第一方面，本披露提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，

5、

6、其中：

7、x是o或crx1rx2；

8、r1选自h、c1-c6烷氧基、c3-c5环烷氧基、c1-c6烷基、和c3-c5环烷基，其中该c1-c6烷氧基、c1-c6烷基、和c3-c5环烷基未被取代或被1或2个卤素取代基取代；

9、r2是c1-c3烷基或c3环烷基，其中该c1-c3烷基或c3环烷基未被取代或被1或2个卤素取代基取代；

10、rx1选自氢、氟、c1-c6烷基、和c3-c5环烷基；

11、rx2选自羟基、氟、c1-c6烷基、和c3-c5环烷基；

12、前提是当rx2是羟基时，rx1不是氟；

13、或者其中rx1和rx2与它们附接到其上的碳原子组合形成具有3-5个环原子的螺环碳环；

14、a是苯环或具有1-4个独立地选自n、o和s的杂原子的5或6元杂芳基环；

15、每个r5独立地选自h、-co2r5b、c1-c6烷基、ch2co2r5b、c1-c6羟基烷基、c3-c5环烷基、具有1-4个独立地选自n、o和s的杂原子的5-至6-元杂芳基、和具有1-2个独立地选自n、o和s的杂原子的4-至6-元杂环基，其中该c1-c6羟基烷基、c1-c6烷基、5-至6-元杂芳基和4-至6-元杂环基未被取代或被1或2个r5a取代；

16、每个r5a独立地选自氟、羟基、和c1-c6烷基，其中该c1-c6烷基未被取代或被1、2或3个氟取代；

17、其中，当r5是4-至6-元杂环基时，两个r5a不是在同一位置上取代的氟和羟基；并且

18、其中r5b选自h或c1-c5烷基；

19、m是0或1；

20、n是0、1、或2；

21、其中m和n两者都是0；并且

22、前提是

23、当x是o时，则m是1并且n是1或2。

24、在第二方面，提供了药物组合物，其包含治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体或赋形剂。

25、在第三方面，提供了治疗或预防有需要的受试者的疾病或障碍的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。

26、在另外的方面，提供了调节受试者中补体旁路途径活性的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。

27、在另外的方面，提供了治疗有需要的受试者中由补体激活介导的、特别是由补体旁路途径激活介导的疾病或障碍的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。

28、在另外的方面，提供了治疗受补体旁路途径调节影响的疾病或障碍的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。

29、在另外的方面，提供了治疗与补体旁路途径失调相关的疾病或障碍的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。

30、在另外的方面，提供了抑制补体因子b的表达或活性的方法，该方法包括向受试者施用具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。

31、在另外的方面，提供了治疗年龄相关性黄斑变性的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。

32、在另外的方面，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于作为药物使用。

33、在另外的方面，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在有需要的受试者中抑制补体因子b的表达或活性中使用。

34、在另外的方面，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗与补体旁路途径的失调相关的疾病或障碍中使用。

35、在另外的方面，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗由补体激活或补体旁路途径激活介导的疾病或障碍的药物中的用途。

36、在另外的方面，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗由补体激活或补体旁路途径激活介导的疾病或障碍的用途。

37、在另外的方面，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗受补体旁路途径调节影响的疾病或障碍的用途。