基于pH响应的SI金属有机框架纳米复合载体及制备方法与流程

本发明涉及药物载体，具体为基于ph响应的si金属有机框架纳米复合载体及制备方法。

背景技术：

1、虽然放射治疗仍然是许多恶性肿瘤治疗的主要手段，但放射治疗干预的效用不可避免地会对正常组织造成损害。小肠极易受到电离辐射的影响，电离辐射会损害肠道周围黏膜屏障的完整性，导致急性胃肠道(gi)症状，在某些情况下可能产生危及生命的影响。因此，迫切需要确定一种能够有效促进肠上皮细胞(iec)再生和消除辐射暴露引起的不良胃肠道毒性的药物。

2、二肽基肽酶iv(dpp-4)抑制剂西格列汀(si)是一种口服降糖药物，已获得美国食品和药物管理局(fda)的批准。它的作用是抑制葡萄糖依赖性促胰岛素多肽和胰高血糖素样肽-1(glp-1)的降解，同时促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌。si最近已被证明在许多疾病中发挥有益的治疗作用，包括急性肺损伤、缺血-再灌注损伤、动脉粥样硬化和阿尔茨海默病。最近针对该药物的机制研究表明，西格列汀能够激活nrf2依赖的抗氧化信号通路，抑制nlrp3炎症小体介导的炎症反应，恢复肠道内的微生物稳态，从而保护其免受辐射诱导的肠道损伤。锌离子(zn2+)的丢失可加重辐射性肠道损伤(riii)的严重程度，从而破坏适当的金属离子稳态，而口服si单药治疗可导致这些药物在酸性胃环境中的不良降解。

3、相对于许多其他金属离子或多肽，zn2+在储存过程中表现出更强的生物降解性、生物相容性和稳定性，因此它们在调节生物过程中被广泛应用。药理zn2+剂通常用于增强肠道的屏障功能，但控制zn2+的释放仍然很困难，需要进一步的努力来提高相关材料的性能；另外高浓度的zn2+也会对正常组织和健康组织产生不利影响，因此，需设计出能平衡zn2+的生物降解性、生物相容性和稳定性的载锌生物材料。

4、金属有机框架(mofs)是一种三维(3d)多孔结构，具有笼状构象或包含规则的刚性孔状通道，mofs是通过有机配体和金属离子的配位键介导的自组装而产生的，由于其具有结构统一、可调功能等优点，被广泛用于药物传递和其他领域。ph响应的咪唑酸框架-8(zif-8)mofs是zn2+和二甲基咪唑配位而成的一类金属有机框架，具有良好的生物相容性，是药物运输和缓释的理想载体。这些基于zif-8的药物递送平台依赖于ph值，在生理条件下保持稳定而在酸性条件下解体，所以在酸性微环境下其可以促进纳米载体的拆卸和药物释放。因此，zif-8材料对研究riii的修复有重要价值。

5、口服si时会受到胃肠道(gi)系统的限制，首先，由于胃内高酸度环境和肠道内消化酶的作用，si和其他蛋白质药物在胃肠道微环境中很容易降解；其次，肠道屏障由上皮细胞和黏液层组成，对蛋白质药物的渗透性相当低，使得这些药物在胃肠道系统表现出较低的生物利用度。因此，一个有效的si载体必须能够保护药物不在胃肠道内被降解，并且能促进其穿过肠上皮。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供基于ph响应的si金属有机框架纳米复合载体及制备方法，通过建立负载si的zif-8纳米颗粒，能有效防止si@zif-8在胃肠道系统内被降解，并使si和zn2+在肠液内释放。

2、为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

3、一种基于ph响应的si金属有机框架纳米复合载体，包括si、zif-8纳米颗粒和甲氧基聚乙二醇-块聚。

4、制备如上所述的基于ph响应的si金属有机框架纳米复合载体的方法，包括：

5、步骤一：将si负载于zif-8纳米颗粒上，得到si@zif-8纳米颗粒；

6、步骤二：将si@zif-8纳米颗粒包埋于甲氧基聚乙二醇-块聚中。

7、进一步地，步骤一的操作方法为：用67.5ml tris溶液溶解1.98g醋酸锌和0.56gsi得到溶液c；用90ml tris溶液溶解11.8g二甲基咪唑得到溶液d；然后将溶液c和溶液d混合并搅拌2h，离心，用甲醇洗涤三次，沉淀随后被冷冻干燥，即得到白色的si@zif-8纳米颗粒。

8、进一步地，步骤二中甲氧基聚乙二醇-块聚的制备方法为：

9、用50ml无水甲苯溶解3.5g mpeg和21.6g l-丙交酯，然后添加3.5g辛酸亚锡，搅拌均匀后反应2h，即得液态甲氧基聚乙二醇-块聚，然后离心、冷冻干燥得到甲氧基聚乙二醇-块聚粉末。

10、进一步地，步骤二中将si@zif-8纳米颗粒包埋于甲氧基聚乙二醇-块聚中的操作为：

11、用1ml二氯甲烷分散2.1mg si@zif-8和10.3mg ms，得到溶液e，将溶液e加入到10ml 3％ pva水溶液中，搅拌均匀后，将该混合液加入到10ml的1.5％的pva中，搅拌均匀后，用旋蒸去除二氯甲烷，并进行微球离心和冻干，即得成品。

12、进一步地，旋蒸在常规大气压下进行，时间为10min，温度为90℃；微球离心时，转速为7000rpm，时间为10min。

13、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

14、本发明通过将si@zif-8纳米颗粒(nps)包埋于生物可降解的甲氧基聚乙二醇-块聚(mpeg-b-plla，ms)中，制备了一种新型纳米复合载体，从而支持该药物的口服，能够防止si@zif-8np在胃肠道内被降解，同时使si和zn2+在肠液内释放，可有效地用于预防或治疗riii。

技术特征：

1.一种基于ph响应的si金属有机框架纳米复合载体，其特征在于，包括si、zif-8纳米颗粒和甲氧基聚乙二醇-块聚。

2.制备如权利要求1所述的基于ph响应的si金属有机框架纳米复合载体的方法，其特征在于，包括：

3.根据权利要求2所述的制备基于ph响应的si金属有机框架纳米复合载体的方法，其特征在于，步骤一的操作方法为：用67.5ml tris溶液溶解1.98g醋酸锌和0.56g si得到溶液c；用90ml tris溶液溶解11.8g二甲基咪唑得到溶液d；然后将溶液c和溶液d混合并搅拌2h，离心，用甲醇洗涤三次，沉淀随后被冷冻干燥，即得到白色的si@zif-8纳米颗粒。

4.根据权利要求2或3所述的制备基于ph响应的si金属有机框架纳米复合载体的方法，其特征在于，步骤二中甲氧基聚乙二醇-块聚的制备方法为：用50ml无水甲苯溶解3.5gmpeg和21.6g l-丙交酯，然后添加3.5g辛酸亚锡，搅拌均匀后反应2h，即得液态甲氧基聚乙二醇-块聚，然后离心、冷冻干燥得到甲氧基聚乙二醇-块聚粉末。

5.根据权利要求4所述的制备基于ph响应的si金属有机框架纳米复合载体的方法，其特征在于，步骤二中将si@zif-8纳米颗粒包埋于甲氧基聚乙二醇-块聚中的操作为：

6.根据权利要求5所述的制备基于ph响应的si金属有机框架纳米复合载体的方法，其特征在于，旋蒸在常规大气压下进行，时间为10min，温度为90℃；微球离心时，转速为7000rpm，时间为10min。

技术总结本发明公开了一种基于pH响应的SI金属有机框架纳米复合载体及制备方法，涉及药物载体技术领域。该复合载体包括SI、ZIF‑8纳米颗粒和甲氧基聚乙二醇‑块聚。制备该复合载体的方法，包括：步骤一：将SI负载于ZIF‑8纳米颗粒上，得到SI@ZIF‑8纳米颗粒；步骤二：将SI@ZIF‑8纳米颗粒包埋于甲氧基聚乙二醇‑块聚中。本发明通过将SI@ZIF‑8纳米颗粒(NPs)包埋于生物可降解的甲氧基聚乙二醇‑块聚(mPEG‑b‑PLLA，MS)中，制备了一种新型纳米复合载体，从而支持该药物的口服，能够防止SI@ZIF‑8NP在胃肠道内被降解，同时使SI和Zn<supgt;2+</supgt;在肠液内释放，可有效地用于预防或治疗RIII。技术研发人员：贺丹,李静怡,王敏,李晓菲,孔德军,李智慧,周代君受保护的技术使用者：核工业四一六医院技术研发日：技术公布日：2024/9/29