包含2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸酯和钾离子的药物组合物的制作方法

背景技术：

1、巨细胞病毒(cmv)是一种常见的机会性感染，其在实体器官移植和异基因造血干细胞移植后导致严重的发病和可预防的死亡。

2、hcmv是一种病毒，其属于被称为疱疹病毒科或疱疹病毒的病毒家族。它通常缩写为hcmv，或被称为人疱疹病毒-5(hhv-5)。在疱疹病毒科中，hcmv属于乙型疱疹病毒亚科，该亚科还包括来自其他哺乳动物的巨细胞病毒。

3、来特莫韦是一种治疗hcmv感染的高活性药物，在lischka等人，in vitro and invivo activities of the novel anticytomegalovirus compoundletermovir.antimicrob.agents chemother.2010,54:p.1290-1297，和kaul等人，firstreport of successful treatment of multidrug-resistant cytomegalovirusdisease-with the novel anti-cmv compound letermovir.am.j.transplant.2011,11:1079-1084；以及marschall等人，in vitro evaluation of the activities of thenovel anticytomegalovirus compound letermovir against herpesviruses and otherhuman pathogenic viruses.antimicrob.agents chemother.2012,56:1135-1137中被广泛描述。

4、来特莫韦的准确化学名称是2-[(4s)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4h-喹唑啉-4-基]乙酸，并且来特莫韦的化学结构如下所示：

5、

6、来特莫韦被开发为一种抗病毒剂，特别是用于治疗、预防或防治人类巨细胞病毒(hcmv)引起的感染，其公开于国际公布wo 2004/096778中。此外，还制备了2-[(4s)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4h-喹唑啉-4-基]乙酸的盐，如国际公布wo 2013/127971所述。

7、国际公布wo 2013/127970中描述了包含无定形来特莫韦的液体药物制剂，其涉及一种可以特别用于静脉内给药的药物组合物，该药物组合物含有来特莫韦，具有长期稳定性并且可以储存，此外还具有基本上的生理ph。此外人们还发现，可以冻干这种组合物以获得稳定的固体药物组合物，其可以以简单的方式重构(例如通过添加水)以用于注射目的，从而由此可以获得稳定的药物组合物(例如用于静脉给药)。

8、然而，仍然需要在基本上的生理ph下具有长期稳定性的包含来特莫韦的药物组合物，其适用于需要实体器官移植和异基因造血干细胞移植的所有年龄段受试者。

技术实现思路

1、第一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含式(i)的来特莫韦，和钾离子

2、

3、其中所述药物组合物

4、●包含与来特莫韦的摩尔比范围为0.80至<1.00:1.00，优选0.88至<1.00:1.00，更优选0.90至<1.00:1.00的钾离子；和

5、●当所述药物组合物以来特莫韦浓度范围为1至100mg/ml溶于水中时，其能够表现出范围为7至8的ph；和

6、●基本上不含选自peg、赖氨酸、精氨酸、环糊精，特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd)的络合性增溶剂。

7、当钾离子与来特莫韦的摩尔比范围为0.80至<1.00:1.00之间，优选0.88至<1.00:1.00，更优选0.90至<1.00:1.00，来特莫韦表现出溶解度提高，并且以无需使用任何增溶剂(特别是络合性增溶剂，例如环糊精)就足以达到所需的治疗效果的浓度存在。此外，包含上述比例的钾离子的药物组合物，其具有基本上的生理ph并表现出长期稳定性。

8、进一步发现，所述药物组合物可以以冻干物的形式获得，该冻干物可以在胃肠外可接受的稀释剂(例如水、葡萄糖水溶液或乳酸林格氏液)中完全重构。当重构时，如果来特莫韦在所述重构溶液中的浓度范围为1至100mg/ml，优选20至100mg/ml，则所述冻干物的ph范围为7至8，优选7.4至7.8。当钾离子与来特莫韦的摩尔比范围为0.80至<1.00:1.00，优选0.88至<1.00:1.00，更优选0.90至<1.00:1.00时，所述重构溶液的ph保持稳定，并且在7至8，优选7.4至7.8的生理范围内，这清楚地证明了钾离子在给定范围内令人惊讶的自缓冲作用。所得到的重构溶液具有长期稳定性。

9、另一方面，本发明涉及上述药物组合物的生产方法，其包括以下步骤：

10、i)提供来特莫韦和钾离子以及任选地至少一种赋形剂的溶液，其中钾离子与来曲莫韦的摩尔比范围为0.80至<1.00:1.00，优选0.88至<1.00:1.00，更优选0.90至<1.00:1.00；所述赋形剂选自碳水化合物(特别是蔗糖或甘露糖醇)、氨基酸(特别是苯丙氨酸)、聚烷氧基化合物(特别是泊洛沙姆(poloxamer)，更特别是泊洛沙姆188)和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)(特别是pvp pf 12)；

11、ii)在需要时，优选用hcl将步骤i)中获得的溶液的ph调节至7至8的范围；

12、iii)任选地过滤所述溶液。

13、特别地，根据本发明的方法可进一步包括冷冻干燥上述步骤iii中获得的溶液的后续步骤，以提供冻干物，并任选地在第一胃肠外可接受的稀释剂中重构冻干物，以提供来特莫韦浓度范围为1至100mg/ml，优选20至100mg/ml的重构溶液，并任选地使用第二胃肠外可接受的稀释剂进一步将所述重组溶液稀释至注射或输注可接受的最终浓度，其中所述第一和所述第二胃肠外可接受的稀释剂可相同或不同。

14、本发明的另一方面涉及本文所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防疾病的药物中用途，特别是病毒感染，优选人类巨细胞病毒(hcmv)感染或者被疱疹病毒类中另一成员感染。

15、本发明的另一方面涉及在有此需要的受试者中，通过施用所述药物组合物来治疗和/或预防病毒感染的方法，优选人巨细胞病毒(hcmv)感染或者被疱疹病毒类中另一成员感染。特别地，根据本发明的药物组合物适于治疗新生儿、需要特定实体器官移植的受试者(例如具有肾脏损伤的受试者)和需要同种异基因造血干细胞移植的受试者。

技术特征：

1.一种药物组合物，其包含式(i)的来特莫韦和钾离子

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中以氢氧化钾(koh)溶液，优选koh水溶液的形式包含所述钾离子。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其还包含至少一种选自以下的赋形剂：碳水化合物，特别是选自蔗糖和甘露糖醇；氨基酸，特别是苯丙氨酸；聚烷氧基化合物，特别是泊洛沙姆，更特别是泊洛沙姆188；和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，特别是pvp pf12。

4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述药物组合物基本上不含络合性增溶剂。

5.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含聚烷氧基化合物，特别是泊洛沙姆，更特别是泊洛沙姆188，并且基本上不含其他络合性增溶剂。

6.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述赋形剂为甘露糖醇或蔗糖或其组合。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其还包含缓冲液，优选三羟甲基氨基甲烷(tris)。

8.一种生产权利要求1至7中任一项所定义的药物组合物的方法，其包括以下步骤：

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述钾离子在步骤i中以koh溶液，优选koh水溶液的形式提供。

10.根据权利要求9所述的方法，其还包括冷冻干燥所得溶液以提供冻干物的后续另外步骤。

11.根据权利要求10所述的方法，其还包括以下后续另外步骤：在第一胃肠外可接受的稀释剂中重构所述冻干物，以提供来特莫韦浓度范围为20-100mg/ml的重构溶液，以及任选地随后用第二胃肠外可接受的稀释剂将所述重构溶液稀释至注射或输注可接受的最终浓度，其中所述第一胃肠外可接受的稀释剂和所述第二胃肠外可接受的稀释剂可以相同或不同。

12.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，用于在治疗和/或预防疾病，特别是病毒感染，优选人巨细胞病毒(hcmv)感染或者疱疹病毒类另一成员感染的方法中使用。

13.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防疾病，特别是病毒感染，优选人巨细胞病毒(hcmv)感染或者疱疹病毒类另一成员感染的药物中的用途。

14.一种在有需要的受试者中治疗和/或预防病毒感染，优选人巨细胞病毒(hcmv)感染或者疱疹病毒类另一成员感染的方法，其中所述方法包括施用权利要求1至7中任一项所定义的药物组合物。

技术总结本发明涉及含有2‑[(4S)‑8‑氟‑2‑[4‑(3‑甲氧基苯基)哌嗪‑1‑基]‑3‑[2‑甲氧基‑5‑(三氟甲基)苯基]‑4H‑喹唑啉‑4‑基]乙酸和钾离子的新型稳定药物组合物，其基本上不含络合性增溶剂(例如PEG、环糊精、赖氨酸、精氨酸，特别是HPBCD)。本发明还涉及所述药物组合物的制备方法。本发明还涉及所述药物组合物在治疗和/或预防疾病的方法中的用途，特别是其作为抗病毒剂的用途，优选针对巨细胞病毒。技术研发人员：H·布施曼,T·戈德纳尔,J·C·赛龙·伯特兰受保护的技术使用者：AIC246股份两合公司技术研发日：技术公布日：2024/9/29