一种胍法辛贴剂及其制备方法与应用

本发明属于医药，涉及一种胍法辛贴剂及其制备方法与应用。

背景技术：

1、注意缺陷与多动障碍，又称为多动症，是常见的一种复杂的慢性神经发育障碍疾病，其特征是注意力不集中、活动过度、情绪波动、认知和社交障碍等症状。多动症发病于儿童早期，延续至青春期和成年期。多动症患者有较高的学习障碍和社交障碍，严重影响患者的日常学习、生活和工作，给家庭及社会带来沉重的负担。

2、多动症的治疗药物主要分为兴奋剂类和非兴奋剂类。前者代表药物由哌甲酯、安菲他明、苯丙胺，对大多数患者有效，适合短期治疗，长期服用对儿童的成长造成影响，还会引起药物滥用和药物依赖；后者包括托莫西汀、可乐定、胍法辛，常作为兴奋剂类的辅助用药，用于对兴奋剂治疗效果不佳或无法忍受其副作用的患者。胍法辛是一种非兴奋剂类多动症治疗药，属于选择性α-2a肾上腺素能受体激动剂，作用于锥体大脑皮层神经元的突触后α-2a受体，这些受体与抑制腺苷酸环化酶的gi蛋白偶联，使环磷酸腺苷的产生减少。胍法辛对α-2a受体的亲和力比对α-2b和α-2c的亲和力高。与同类药物可乐定相比，胍法辛对突触后α-2a受体的选择性更强，因此其对大脑皮层的增强作用更有效，患者的耐受性更高。

3、专利cn201880066618.4、专利cn201880066613.1和专利cn201880066612.7公开了用于透皮施用的胍法辛透皮治疗系统，分别包含至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物、包含至少一种聚合物和至少一种添加剂和包含至少一种硅酮聚合物。

4、2009年，fda批准商品名为的胍法辛缓释片剂正式在美国上市，在临床上治疗儿童青少年以及成年人的多动症有显著疗效。该药物无成瘾性，不会造成药物滥用和药物依赖；与同类药物可乐定相比选择性更高，副作用更小，有更高的安全性。但是该剂型对于吞咽困难的儿童多动症患者来说依从性较差，而且慢性疾病需要长期连续服药，会加重患者的胃肠道负担。所以将胍法辛制成经皮给药贴剂是一个值得尝试的选择，不仅可以避免胍法辛的首过效应，还会提高患者，尤其是儿童患者的依从性，减少给药次数。

5、药物与基质相容性是影响贴剂稳定性的基础，贴剂通常以高载药量为前提，若药物与基质的相容性不佳，容易发生过饱和而引起析晶现象，造成剂量不准确、药物透过能力降低，还会影响压敏胶的黏附性。

6、为了避免胍法辛剂的析晶现象，通过离子对技术和合成高极性的含羟基的聚丙烯酸酯压敏胶，同时联用抑晶剂来增加药物与基质的相容性。为了提高药物的经皮透过量，还添加了合适的经皮吸收促进剂进一步增加药物的经皮透过量，以保证透皮速率。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明提供一种胍法辛贴剂；通过将药物与有机酸合成透过性良好的有机酸盐，同时联合使用含羟基的聚丙烯酸酯压敏胶和抑晶剂以避免药物的结晶，并添加经皮吸收促进剂保证胍法辛的经皮透过量。

2、本发明是通过如下技术方案实现的：

3、为了避免胍法辛贴剂的药物析晶现象，通过将药物与有机酸合成透过性良好的有机酸盐，同时联合使用含羟基的聚丙烯酸酯压敏胶，并通过向压敏胶中添加抑晶剂与药物有机酸盐形成氢键，以避免药物的结晶，并添加经皮吸收促进剂保证胍法辛的经皮透过量。

4、本发明提供的胍法辛贴剂由背衬层，载药压敏胶层及防粘层构成。其中载药压敏胶层包含药物与有机酸形成的有机酸盐压敏胶，抑晶剂和经皮吸收促进剂。较市售压敏胶,优选含羟基聚丙烯酸酯压敏胶与抑晶剂具有更好的相容性。

5、进一步的，所述载药压敏胶层包括胍法辛游离碱或其药学上可接受的盐，压敏胶，抑晶剂和经皮吸收促进剂。

6、进一步的，所述胍法辛碱药学上可接受的盐为胍法辛油酸盐、胍法辛正癸酸盐、胍法辛月桂酸盐、胍法辛正辛酸盐、胍法辛亚油酸盐、胍法辛香叶酸盐、胍法辛肉豆蔻酸盐、胍法辛乳酸盐或胍法辛正己酸盐中的一种或多种；

7、进一步的，所述经皮吸收促进剂为胺类、酰胺类、脂肪酸及其酯类、醇类、亚砜类、表面活性剂类、氨基酸及其酯类、萜烯类，醚类或磷脂类化合物，优选为肉豆蔻酸异丙酯、二乙二醇单乙基醚、单油酸甘油酯、氮酮薄荷醇中的一种或多种；

8、进一步的，所述抑晶剂为纤维素及其衍生物、甲基丙烯酸酯及其衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮及其衍生物、共聚维酮、交联聚维酮或聚乙二醇及其共聚物；

9、进一步的，所述背衬层所选用的材料为聚氨酯膜、聚乙烯单层膜、铝聚乙烯复合膜、聚酯类复合膜、聚烯烃单层膜、乙烯醋酸乙烯酯膜或弹性无纺布；

10、进一步的，所述防粘层选用的材料选自表面经硅油防粘处理或含氟的聚酯膜或纸和氟聚合物涂层聚酯膜。

11、更进一步的，所述胍法辛游离碱或其药学上可接受的盐的离子液体重量占载药压敏胶层总重量的1.0-35wt％，压敏胶占载药压敏胶层总重量的50-90wt％，抑晶剂占载药压敏胶层的5.0-25wt％，经皮吸收促进剂用量占载药压敏胶层总重量的0-17wt％，合计为100wt％；

12、更进一步的，所述压敏胶为含羟基的聚丙烯酸酯压敏胶；所述含羟基的聚丙烯酸酯压敏胶由丙烯酸甲酯、丙烯酸异辛酯和丙烯酸羟乙酯三种单体共聚而成。上述三种单体的比例范围为丙烯酸甲酯25.0-27.3wt％，丙烯酸异辛酯50.0-54.5wt％和丙烯酸羟乙酯18.2-25.0wt％，合计为100wt％。

13、更进一步的，压敏胶包含的三种单体的比例优选为丙烯酸甲酯25.8-26.3wt％，丙烯酸异辛酯51.7-52.6wt％，丙烯酸羟乙酯21.0-22.4wt％，合计为100wt％。

14、更进一步的，所述经皮吸收促进剂用量占载药压敏胶层总重量优选为7.8-11.4wt％，

15、更进一步的，所述胍法辛药学上可接受的盐中，胍法辛游离碱与不同有机酸的摩尔比为(0.5:1)-(2:1)，优选比例1:1。

16、更进一步的，所述的胍法辛碱药学上可接受的盐通过如下方法合成：

17、将胍法辛游离碱溶解于丙酮和乙醇混合溶剂中；按摩尔比加入有机酸；室温均匀搅拌2-4小时，蒸干溶剂，即得胍法辛有机酸盐；所述的有机酸为油酸、正癸酸、月桂酸、正辛酸、亚油酸、香叶酸、肉豆蔻酸、乳酸或正己酸中的一种或几种。

18、更进一步的，所述胍法辛游离碱或其药学上可接受的盐的离子液体重量占载药压敏胶层总重量的1.0-35wt％。

19、所用压敏胶为含羟基的聚丙烯酸酯压敏胶，是以丙烯酸甲酯、丙烯酸异辛酯和丙烯酸羟乙酯三种单体共聚而成。三种单体的比例范围为丙烯酸甲酯25.0-27.3％，丙烯酸异辛酯50.0-54.5％和丙烯酸羟乙酯18.2-25.0％，优选为丙烯酸甲酯25.8-26.3％，丙烯酸异辛酯51.7-52.6％，丙烯酸羟乙酯21.0-22.4％。

20、更进一步的，所述的含羟基的聚丙烯酸酯压敏胶通过如下方法共聚而成：按比例取三种单体，以乙酸乙酯(50-70％,w/w)为溶剂，50-80℃下以偶氮二异丁腈为引发剂(0.2-1％，w/w),反应6-14h得到含羟基的聚丙烯酸酯压敏胶。其重均分子量在400,000da到700,000da之间，多分散系数在1-3之间，固含量在35-50％之间。

21、本发明所述含羟基的聚丙烯酸酯压敏胶由于引入官能单体丙烯酸羟乙酯，使得其与药物之间的相互作用增加，从而增加药物与压敏胶基质的相容性。

22、更进一步的，所述抑晶剂优选的为聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物；

23、更进一步的，所述抑晶剂优选为聚乙烯基吡咯烷酮；其用量占压敏胶总重量的5.0-25.0wt％。

24、本发明所述抑晶剂聚乙烯基吡咯烷酮与含羟基的聚丙烯酸酯压敏胶之间可以形成相互作用，可以形成均一的压敏胶基质。

25、更进一步的，所述经皮吸收剂优选为肉豆蔻酸异丙酯；其用量占载药压敏胶层总重量的7.8-11.4wt％。

26、本发明还提供了所述的胍法辛贴剂的制备方法，包括以下步骤：

27、将胍法辛游离碱或其有机酸盐溶解于有机溶剂中，完全溶解后加入抑晶剂，以及经皮吸收促进剂，并分散在含溶剂的含羟基聚丙烯酸酯压敏胶中，充分搅拌后转移涂布于防粘层，经40-70℃干燥10-20分钟，覆盖背衬层，冲切成一定大小，即得胍法辛贴剂。

28、所述胍法辛贴剂中，载药压敏胶层厚度为30-120μm。

29、本发明还提供了所述的胍法辛贴剂在制备治疗注意缺陷与多动障碍的药物中的应用。

30、本发明的有益效果：

31、本发明首先合成了胍法辛与不同有机酸的有机酸盐，以替代胍法辛游离碱，使用含羟基的聚丙烯酸酯压敏胶和抑晶剂，从而防止胍法辛的析晶，提高载药量，使用经皮吸收促进剂，提高胍法辛的经皮透过能力同时实现长效给药。胍法辛72小时累积透过量可达0.7mg/cm2。本贴剂制备剂技术简单、贴剂的稳定性和黏附性良好，使用方便，可以维持3天的药物经皮递送。