一种用于骨关节痛、风湿病、类风湿性关节炎、坐骨神经痛中药组合物及其制备方法、应用和质量控制方法与流程

本发明属于医药，具体涉及一种用于骨关节痛、风湿病、类风湿性关节炎、坐骨神经痛中药组合物及其制备方法、应用和质量控制方法。

背景技术：

1、风湿病包括现代医学的一百多种疾病。据报道在世界范围内的110余种医学疑难病中风湿病就占了其中的10％左右，世界卫生组织(who)已将21世纪的第一个10年(2001-2010)定为骨和关节的十年，足以证明风湿病的研究和治疗已被世界所关注。风湿性疾病的特点是全身多系统受损，它可以累及心、脑、肝、肾等重要脏器，病程长，患病率与致残率都很高。国际上有人描述本类疾病转归时，称之为五“d”，即死亡(death)、残废(disability)、痛苦(discomfort)、经济损失(dollcost)、药物中毒(drugtoxicity)。随着科技的发展，临床疾病谱已发生了显著变化，许多威胁人类健康和生命的传染病由于抗生素的问世及疫苗的接种已经明显减少，如50年代常见的风湿热、风湿性关节炎也因抗生素的广泛应用而明显减少，然而随着对类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、硬病干燥综合征、强直性脊柱炎、系统性血管炎、痛风、骨关节炎、骨质疏松等疾病认识的不断深入以及早期诊断的确立，此类病人数大量增加。目前常见风湿病的患病率为:类风湿关节炎0.3％～0.4％；强直性脊柱炎0.3％；干综合征0.4％～0.7％、系统性红狼疮75～115/10万人:骨关节炎40岁人群占10％～20％，60～701岁者占75％:骨质疏松症的患者人群更是一个庞大的群体，据报道绝经后妇女约13～1/2罹患此病。而我国的风湿病发病率约占总人数的20％～30％，丧失劳动力者近千万。

2、通滞苏润江胶囊组方为司卡摩尼亚脂、巴旦仁、秋水仙、盒果藤、诃子肉、西红花、番泻叶，为纯中药复方制剂，西红花矫正了秋水仙对肝和胃的损害，巴旦仁矫正了番泻叶的胃肠道反应，诃子肉涩肠止泻，可消炎、强心利尿、健脾胃、祛风湿痛。但其在使用中还存在不良反应较大，常见腹痛、腹泻、恶心、呕吐等证。虽然，目前可以通过处方药材间君、臣、佐、使的相互作用，在秋水仙碱有效成分用量相同的情况下，可明显降低秋水仙碱引起的恶心、呕吐不良反应。但根据市场反馈，该产品使用后不良反应仍不理想。

3、利用国家药品不良反应监测系统网(http://www.adrs.org.cn/)提取2009年1月－2018年3月的72例通滞苏润江胶囊涉及adr报告，作为研究背景。其调研的72例报告中，新发生adr为50例(69.44％)，有既往adr史或家族adr史2例(2.78％)。给药方式均为口服。

4、患者性别及年龄分布72例adr中，男性25例(34.72％)，女性47例(65.28％)；年龄最小16岁，最大87岁，平均年龄54岁，具体见表1。

5、表1 72例adr患者一般情况(例)

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7、药物不良反应累及器官/系统及主要临床表现72例adr报告中累及器官/系统6项，共发生93例(部分adr涉及多个器官/系统，因而出现多种临床表现)，其对应例数及主要临床表现详见表2。

8、表2 72例adr累及器官/系统及临床表现

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11、注：患者具有2种或2种以上损害时，分别计算不同损害及临床表现，故总例数＞72例

12、由上表可知，通滞苏润江胶囊涉及adr在各年龄段均有分布，但发生于40岁以上的中老年人群例数较多(79.17％)，其原因可能与中老年患者肝肾功能减退，药物的代谢、排泄速度相对迟缓，以及中老年患者基础疾病较多，合并用药情况较为复杂等因素有关。此外，老年人关节骨痛、风湿病、类风湿关节炎等患病率较高，用药人数较其他年龄段多，因而出现adr几率也有所增加。涉及adr临床表现多样，涉及多个器官/系统，其中52例(55.91％)涉及胃肠道系统损害。

13、通滞苏润江胶囊含毒性中药材秋水仙，有效成分为秋水仙碱等。秋水仙碱本身的毒性较小，但其在体内代谢成具有极强毒性的二秋水仙碱，对消化道有强烈的刺激作用，能抑制造血细胞，引起粒细胞缺乏和再生障碍性贫血。严重者可造成严重的出血性胃肠炎或吸收不良综合征。因此，突破解决在体内代谢的二秋水仙碱所致的adr问题，同时更好的发挥组合物的药效，是目前中药研究领域的瓶颈性难题。

技术实现思路

1、本发明的目的旨在解决组合物的腹泻、恶心不良反应(adr)问题，从秋水仙药材提取工艺进行研究，控制秋水仙生物碱类成分的含量，提高收率及纯度，降低生产成本；从秋水仙碱药材毒性成分吸收进行研究，增加胃粘膜保护剂药味。能增加胃组织内前列腺素含量，刺激粘液分泌，使粘液增厚和碱性分泌液增多。保护胃粘膜免受刺激。大大较少了秋水仙碱体内分解产物二秋水仙碱刺激胃黏膜所致的恶心、呕吐等不良反应的发生；从巴旦仁、司卡摩尼亚脂提取工艺进行研究，提高提取率，缩短提取时间，解决生药粉油脂性较高的问题，从而解决工艺成型性不佳问题。并提供一种质量控制方法，尤其是盒果藤的质量控制方法。

2、本发明的一种用于骨关节痛、风湿病、类风湿性关节炎、坐骨神经痛中药组合物，所述的中药组合物是由番泻叶、秋水仙、诃子肉、盒果藤、巴旦仁、西红花、司卡摩尼亚脂和广豆根组成；

3、或者，所述的中药组合物是由番泻叶、秋水仙、诃子肉、盒果藤、巴旦仁、西红花、司卡摩尼亚脂和甘草组成。

4、进一步地，所述的中药组合物按重量份数是由40～45份的番泻叶、50～70份的秋水仙、15～20份的诃子肉、50～70份的盒果藤、55～60份的巴旦仁、1～5份的西红花、5～10份的司卡摩尼亚脂和40～60份的广豆根组成；

5、或者，所述的中药组合物是由40～45份的番泻叶、50～70份的秋水仙、15～20份的诃子肉、50～70份的盒果藤、55～60份的巴旦仁、1～5份的西红花、5～10份的司卡摩尼亚脂和40～60份的甘草组成。

6、进一步地，所述的中药组合物按重量份数是由42～45份的番泻叶、60～70份的秋水仙、18～20份的诃子肉、60～70份的盒果藤、57～60份的巴旦仁、3～5份的西红花、7～10份的司卡摩尼亚脂和40～60份的广豆根组成；

7、或者，所述的中药组合物是由42～45份的番泻叶、60～70份的秋水仙、18～20份的诃子肉、60～70份的盒果藤、57～60份的巴旦仁、3～5份的西红花、7～10份的司卡摩尼亚脂和40～60份的甘草组成。

8、进一步地，所述的中药组合物按重量份数是由42.5份的番泻叶、60份的秋水仙、18份的诃子肉、60份的盒果藤、57.5份的巴旦仁、3份的西红花、7份的司卡摩尼亚脂和50份的广豆根组成；

9、或者，所述的中药组合物是由42.5份的番泻叶、60份的秋水仙、18份的诃子肉、60份的盒果藤、57.5份的巴旦仁、3份的西红花、7份的司卡摩尼亚脂和50份的甘草组成。

10、本发明的一种用于骨关节痛、风湿病、类风湿性关节炎、坐骨神经痛中药组合物的方法，是按照以下步骤进行：

11、(1)按重量份数称取40～45份的番泻叶、50～70份的秋水仙、15～20份的诃子肉、50～70份的盒果藤、55～60份的巴旦仁、1～5份的西红花、5～10份的司卡摩尼亚脂和40～60份的广豆根或40～60份的甘草；

12、(2)将番泻叶、诃子肉、盒果藤粉碎后，记为细粉a；将西红花粉碎后，记为细粉b；分别将细粉a和细粉b过筛后混合；

13、(3)秋水仙加入其质量1～5倍乙醇和2～6倍水，浸泡后加入硫酸钠，在超声作用下进行双水相萃取，上层溶液减压浓缩形成浸膏；

14、(4)将巴旦仁、司卡摩尼亚脂、广豆根或甘草加入三者总质量4～8倍的体积百分含量为60％乙醇，在超声作用下进行萃取，上层溶液减压浓缩形成浸膏；

15、(5)将步骤(2)混合的细粉与步骤(3)和(4)的浸膏采用湿法制粒技术制粒，干燥，过筛，填充，泡罩，即完成。

16、进一步地，步骤(3)所述的超声作用下进行萃取的超声频率为120～180khz；步骤(4)所述的超声作用下进行萃取的超声频率为110～140khz。

17、本发明所述的中药组合物终于治疗骨关节痛、风湿病、类风湿性关节炎、坐骨神经痛的同时降低药物产生的不良反应。

18、本发明的一种用于骨关节痛、风湿病、类风湿性关节炎、坐骨神经痛中药组合物的质量控制方法，是按照如下方式进行：

19、(1)供试品溶液的制备：取骨关节痛、风湿病、类风湿性关节炎、坐骨神经痛中药组合物，加入体积百分含量为70％甲醇溶液，超声处理，过滤，量取全部续滤液，回收溶剂至干，残渣用甲醇溶液溶解，即得供试品溶液；

20、(2)对照品溶液的制备：称取咖啡酸对照品，加甲醇制成每1ml含有0.150mg的咖啡酸对照品溶液；

21、(3)薄层层析:以氯甲烷:甲醇:冰醋酸为展开剂，饱和30min；吸取供试品溶液10μl，对照品溶液5μl，分别点于同一硅胶g薄层板上，展开至前沿线后拿出晾干，置于365nm波长的紫外灯下检视，即完成。

22、进一步地，所述的盒果藤药材与体积百分含量为70％甲醇的质量体积比为1g:5～7ml。

23、进一步地，所述的氯甲烷:甲醇:冰醋酸的体积比为5:1:1。

24、本发明中药组合物以通滞苏润江胶囊产品方剂为基础，设计的组方成分为司卡摩尼亚脂、巴旦仁、秋水仙、盒果藤、诃子肉、西红花、番泻叶、广豆根或甘草。方中司卡摩尼亚脂为旋花科植物胶旋花convovulus scammonial,的根部乳状渗出物，经干燥加工而成；具有生干生热，清除异常黏液质和异常胆液质，燥湿退肿，祛寒止痛，驱虫补胃。巴旦仁为蔷薇科植物甜巴旦amygdalus communisl.的干燥成熟种子。夏秋果实成熟时，采收取核，晒干。秋水仙为百合科植物秋水仙colohicum autumnalel.的干燥鳞茎。夏、秋采收,除去杂质、晾干。盒果藤为旋花科植物盒果藤operculina turpethum(l.)s。manso的干燥根茎和藤茎。夏、秋季节过后采收，晒干；具有利水；通便；舒筋。主水肿；大便秘结；久伤筋硬；不能伸缩。诃子为君子科植物诃子terminalia chebula retz.或绒毛诃子terminaliachebularetz.var.tomentella kurt.的干燥成熟果实。秋、冬二季果实成熟时采收，除去杂质，晒干；用于涩肠止泻，敛肺止咳，降火利咽。用于久泻久痢，便血脱肛，肺虚喘咳，久嗽不止，咽痛音哑。番泻叶angustifolia vahl或尖叶番泻cassia为豆科植物狭叶番泻cassiaacuti-folia delile的干燥小叶。泻热行滞，通便，利水；用于热结积滞，便秘腹痛，水肿胀满。西红花为鸢尾科植物番红花crocus sativusl.的干燥柱头；具有活血化瘀，凉血解毒，解郁安神。用于经闭癥瘕，产后瘀阻，温毒发斑，忧郁痞阏，惊悸发狂。广豆根为豆科植物越南槐sophora tonkinensis gagnep.的干燥根及根茎。秋季采挖，除去杂质，洗净，干燥。具有清热解毒，消肿利咽的功效。甘草为豆科植物甘草glycyrrhiza uralensis fisch.、胀果甘草glycyrrhiza inflata bat.或光果甘草glycyrrhiza glabra l.的干燥根和根茎。春、秋二季采挖，除去须根，晒干；补脾益气，具有解毒、祛痰、止痛、解痉等药理作用。在中医上，甘草补脾益气，滋咳润肺，缓急解毒，调和百药。

25、本发明包含以下有益效果：

26、本发明旨在围绕解决组合物的腹泻、恶心不良反应(adr)问题，从秋水仙药材基原、采收期进行研究，控制秋水仙生物碱类成分的含量，达到本发明组合物种秋水仙碱含量范围为0.0095mg/粒-0.071mg/粒，相比现有技术秋水仙碱含量范围为0.0095mg/粒-0.095mg/粒，达到降低25％毒性的技术效果。保证产品疗效基础上减少了恶心、呕吐不良反应症状。为有效控制产品质量、降低腹泻、腹痛不良反应症状，从番泻叶药材基源、采收期进行研究，控制番泻叶有效成分番泻苷a和番泻苷b总含量，制定合理上下线范围0.46mg/粒-0.51mg/粒，在保证产品疗效前提下，达到不良反应率降低的技术效果。另外，组方中盒果藤用量为60g，占组方量的24.1％，其作用为利水、通便、舒筋，为组合物中起主要作用的中药材，现增加盒果藤定性检测指标，以提高组合物药效控制手段。通过分析选择咖啡酸为指标性成分，结合tlc方法，建立盒果藤药材的薄层色谱定性鉴别的方法，更好的控制了组合物质量及临床效果。

27、本发明的目的在于提供一种用于骨关节痛、风湿病、类风湿性关节炎、坐骨神经痛中药组合物的质量控制方法，秋水仙碱的治疗窗口很窄，其治疗剂量与中毒剂量十分接近，中毒反应轻者可有腹泻、恶心、呕吐等，严重时可发生骨髓抑制、再生障碍性贫血、周围神经病变等。现有的研究表明，小剂量与高剂量秋水仙碱相比，其治疗痛风有效性无差异，因此，现在国内外的指南都提出小剂量使用秋水仙碱治疗痛风，可以显著减少不良反应(adr)的发生。《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019)》推荐急性痛风发作时，秋水仙碱首剂1mg，1h后追加0.5mg，12h后改为0.5mg qd或bid。在发作12h内尽早使用，超过36h后疗效显著降低。秋水仙碱能使90％以上患者的疼痛和炎症在12小时内开始消退，24～48小时内消失。预防痛风发作推荐首选小剂量(0.5～1.0mg/d)秋水仙碱，至少维持3～6个月。

28、本发明通过对秋水仙药材的基原、采收期的研究，控制秋水仙碱类成分含量，达到本发明组合物中秋水仙碱含量范围为0.0095mg/粒-0.071mg/粒，相比现有技术秋水仙碱含量范围为0.0095mg/粒-0.095mg/粒，保证产品疗效前提下，达到毒性成分秋水仙碱含量降低25％的技术效果。