一种具有pH响应性的药物控释系统及其制备方法和应用

本发明属于生物材料合成，具体涉及一种具有ph响应性可用于化疗/增强化学动力学疗法协同作用的药物控释系统的制备方法。

背景技术：

0、技术背景

1、随着癌症的发展，单一化疗不能很好地满足治疗需求，多模式协同治疗为癌症治疗提供了新思路。化学动力学疗法，是一种基于活性氧的新兴肿瘤治疗策略，它利用芬顿反应或类芬顿反应将过氧化氢催化转化为羟基自由基，从而对癌细胞产生细胞毒性。与其他涉及活性氧的癌症疗法如光动力疗法和声动力学疗法相比，化学动力学疗法可以实现深度肿瘤治疗并且避免了光穿透和缺氧的限制。

2、金属有机骨架是一类非常有前景的晶体多孔材料，由金属离子或金属簇和有机配体通过配位键得到。因其比表面积大、孔隙率高、组成可调等特点，被广泛应用于药物递送、催化、分离等领域。其中，沸石咪唑酯骨架-8是一种锌基金属有机骨架，能够响应肿瘤组织的酸性环境，包封和释放抗癌药物，从而提高了药物的有效性和减少了药物的不良反应。

3、本发明将cu2+/沸石咪唑酯骨架-8/维生素k3、5-氟尿嘧啶、羧甲基壳聚糖和透明质酸钠通过温和的化学反应结合在一起，制备了一种具有ph响应性可用于化疗/增强化学动力学疗法协同作用的药物控释系统。该药物控释系统将具有化学动力学治疗作用的cu2+/沸石咪唑酯骨架-8、维生素k3和化疗药物5-氟尿嘧啶一起包封于羧甲基壳聚糖和透明质酸钠形成的水凝胶中。在肿瘤的微酸环境下，5-氟尿嘧啶、维生素k3和cu2+被释放出来，从而达到化疗与增强化学动力学疗法协同治疗的目的。

技术实现思路

1、针对上述现有技术中存在的问题，本发明的目的在于设计提供一种具有ph响应性可用于化疗和增强化学动力学疗法协同作用的药物控释系统及其制备方法。本发明具有ph响应的药物控释系统能够在肿瘤的微酸性环境下实现药物的释放，以及稳定产生具有细胞毒性的羟基自由基，从而实现了化疗与增强化学动力学疗法的协同治疗。该ph响应药物控释系统制备简单、生物相容性高、化疗与增强化学动力学协同作用，可广泛应用于生物医药领域。

2、本发明药物控释系统的作用原理：为了实现增强化学动力学治疗，我们在本发明中引入了cu2+和维生素k3。cu2+可以消耗谷胱甘肽产生cu+，cu+可以催化癌细胞内过氧化氢产生羟基自由基。同时，由于cu2+消耗了谷胱甘肽，从而减弱了谷胱甘肽对羟基自由基的清除，使得羟基自由基诱导的氧化应激加剧，有利于癌症治疗。过氧化氢浓度严重影响化学动力学疗法的效果，维生素k3可以通过癌细胞内的醌氧化还原酶-1发生氧化还原循环从而产生过氧化氢，来补充细胞内的过氧化氢。此外，透明质酸钠和羧甲基壳聚糖是常见的生物大分子，具有良好的可降解性、生物相容性以及可交联性，因此在本发明中还引入了透明质酸钠和羧甲基壳聚糖通过酰胺化反应形成水凝胶，用于同时包封5-氟尿嘧啶、铜、沸石咪唑酯骨架-8和维生素k3，从而实现化疗与增强化学动力学疗法的协同治疗。

3、为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

4、一方面，本发明提供了一种具有ph响应性的药物控释系统，包含透明质酸钠和羧甲基壳聚糖通过酰胺化反应形成的水凝胶，所述水凝胶内包封有二价铜离子、维生素k3、金属有机骨架和化疗药物。

5、所述的一种具有ph响应性的药物控释系统，所述化疗药物为5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷或阿霉素中的一种或多种。

6、所述的一种具有ph响应性的药物控释系统，所述金属有机骨架为锌基金属有机骨架、铁基金属有机骨架或钴基金属有机骨架中的一种。

7、所述的一种具有ph响应性的药物控释系统，所述金属有机骨架为沸石咪唑酯骨架-8、mil-100、nh2-mil-53或zif-67中的一种。

8、第二方面，本发明提供了任一项所述的一种具有ph响应性的药物控释系统的制备方法，包括以下步骤：

9、(1)称取六水硝酸锌和三水硝酸铜，溶于水中，加入维生素k3的甲醇溶液，混合避光搅拌，加入2-甲基咪唑的水溶液，第二次避光搅拌，离心收集沉淀后洗涤，烘干，获得cu2+/沸石咪唑酯骨架-8/维生素k3；

10、(2)称取透明质酸钠溶于水中，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和n-羟基琥珀酰亚胺，磁力搅拌，加入化疗药物继续搅拌至溶解，形成溶液a；称取cu2+/沸石咪唑酯骨架-8/维生素k3，分散于羧甲基壳聚糖的水溶液中，加入到溶液a中，搅拌，获得cu2+/沸石咪唑酯骨架-8/维生素k3/化疗药物/羧甲基壳聚糖/透明质酸钠水凝胶药物控释系统。

11、所述的制备方法，步骤(1)中所述避光搅拌的时间为3～7min；

12、所述第二次避光搅拌的时间为4～8h；

13、所述烘干的条件为：温度40～60℃，时间10～16h。

14、所述的制备方法，步骤(1)中所述六水硝酸锌、三水硝酸铜、水和维生素k3的质量与体积比为100～400mg:20～50mg:9～12ml:2～5mg；

15、所述维生素k3、甲醇和2-甲基咪唑的质量与体积比为2～5mg:1～4ml:150～450mg。

16、所述的制备方法，步骤(2)中所述磁力搅拌的时间为1～3h；

17、所述搅拌的时间为8～13min。

18、所述的制备方法，步骤(2)中所述透明质酸钠、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、n-羟基琥珀酰亚胺和化疗药物的质量比为(40～70):(30～60):(15～45):(3～6)；

19、所述透明质酸钠、cu2+/沸石咪唑酯骨架-8/维生素k3和羧甲基壳聚糖的质量比为(40～70):(130～160):(90～120)。

20、第三方面，本发明提供了任一项所述的具有ph响应性的药物控释系统，或通过所述的方法制备得到的药物控释系统在制备治疗癌症疾病的制剂中的应用。

21、与现有技术相比，本发明采用以下有益效果：

22、所制备的具有ph响应性的药物控释系统能够在肿瘤微酸性环境下实现药物的释放，以及稳定产生具有细胞毒性的羟基自由基，从而实现了化疗与增强化学动力学疗法的协同治疗。本发明ph响应性药物控释系统制备简单，生物相容性高，化疗与增强化学动力学协同作用，可广泛应用于生物医药领域。

技术特征：

1.一种具有ph响应性的药物控释系统，其特征在于，包含透明质酸钠和羧甲基壳聚糖通过酰胺化反应形成的水凝胶，所述水凝胶内包封有二价铜离子、维生素k3、金属有机骨架和化疗药物。

2.如权利要求1所述的一种具有ph响应性的药物控释系统，其特征在于，所述化疗药物为5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷或阿霉素中的一种或多种。

3.如权利要求1所述的一种具有ph响应性的药物控释系统，其特征在于，所述金属有机骨架为锌基金属有机骨架、铁基金属有机骨架或钴基金属有机骨架中的一种。

4.如权利要求1所述的一种具有ph响应性的药物控释系统，其特征在于，所述金属有机骨架为沸石咪唑酯骨架-8、mil-100、nh2-mil-53或zif-67中的一种。

5.如权利要求1-4任一项所述的一种具有ph响应性的药物控释系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述避光搅拌的时间为3～7min；

7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述六水硝酸锌、三水硝酸铜、水和维生素k3的质量与体积比为100～400mg:20～50mg:9～12ml:2～5mg；

8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述磁力搅拌的时间为1～3h；

9.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述透明质酸钠、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、n-羟基琥珀酰亚胺和化疗药物的质量比为(40～70):(30～60):(15～45):(3～6)；

10.如权利要求1-4任一项所述的具有ph响应性的药物控释系统，或通过如权利要求5所述的方法制备得到的药物控释系统在制备治疗癌症疾病的制剂中的应用。

技术总结一种具有pH响应性的药物控释系统及其制备方法和应用，属于生物材料合成技术领域。本发明一种具有pH响应性的药物控释系统，包含透明质酸钠和羧甲基壳聚糖通过酰胺化反应形成的水凝胶，所述水凝胶内包封有二价铜离子、维生素K3、金属有机骨架和化疗药物。本发明具有pH响应的药物控释系统能够在肿瘤的微酸性环境下实现药物的释放，以及稳定产生具有细胞毒性的羟基自由基，从而实现了化疗与增强化学动力学疗法的协同治疗。该pH响应药物控释系统制备简单、生物相容性高、化疗与增强化学动力学协同作用，可广泛应用于生物医药领域。技术研发人员：孔泳,李苗苗,蔡文蓉,李俊瑶,吴大同,徐来弟受保护的技术使用者：常州大学技术研发日：技术公布日：2024/10/10