AGE-RAGE通路在预防和/或治疗阿尔茨海默病（AD）中的应用的制作方法

本发明涉及生物制药领域，具体地，本发明涉及age-rage通路在预防和/或治疗阿尔茨海默病(ad)的应用。

背景技术：

1、阿尔茨海默病(ad)是最常见的痴呆症类型。它以认知能力下降、失语、失认、视觉空间技能损害、执行功能障碍、人格和行为改变等综合痴呆为特征，严重影响患者的生活质量，缩短其寿命。目前，有报道称β-淀粉样蛋白(aβ)是ad病因的主要贡献者，是ad已确定的两类病变之一，并可导致慢性神经炎症，能够进一步促进aβ病变。

2、目前市场上主要应用的ad治疗药物为：胆碱酯酶抑制剂和对n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂。这两类药的代表药物为多奈哌齐和美金刚。多奈哌齐(donepezil,dnp)，是目前临床上治疗轻、中度ad的一线药物，其已知机制是一种作为胆碱酯酶抑制剂，但其问题在于临床有效率个体差异大，原因不明，严重限制了其在临床的应用；美金刚在轻到中度ad患者中疗效未达到预期效果且副作用大。故迄今为止，治疗ad的药物疗效有限，无有效的药物应用于ad的临床治疗，因此迫切需要探究目前一线药物疗效有限的原因或发现新的药物作用机制。

3、因此，本领域迫切需要开发一种通过调节新的药理途径而治疗ad的新药物。

技术实现思路

1、本发明的目的就是提供一种通过调节新的药理途径而治疗ad的新药物。

2、本发明的第一方面提供了一种age-rage通路抑制剂的用途，用于制备一组合物或制剂，所述组合物或制剂用于预防和/或治疗阿尔茨海默病ad。

3、在另一优选例中，所述阿尔茨海默病(ad)包括蛋白质消化吸收/突触/神经炎症相关的ad疾病。

4、在另一优选例中，所述组合物或制剂通过抑制age-rage介导的神经炎症来预防和/或治疗阿尔茨海默病ad。

5、在另一优选例中，所述age-rage通路抑制剂包括丁苯酞。

6、在另一优选例中，所述丁苯酞为化学合成的。

7、在另一优选例中，所述丁苯酞来自植物，较佳地，来自apium graveolens linn(中国芹菜)。

8、在另一优选例中，所述丁苯酞的结构为：

9、。

10、在另一优选例中，所述age-rage通路抑制剂抑制age、rage、nf-κb的表达。

11、在另一优选例中，所述组合物或制剂还用于选自下组的一种或多种用途：

12、(i)促进了aβ斑块的吞噬，改善了app/ps1小鼠小胶质细胞的神经炎症；

13、(ii)改善学习障碍；

14、(iii)减少了脑部(比如海马、皮层)aβ斑块的总沉积；

15、(iv)增加了aβ斑块周围激活的小胶质细胞的数量，减少了app/ps1小鼠大脑中的aβ负荷，减少了app/ps1小鼠中促炎症因子的分泌；

16、(v)抑制age-rage介导的神经炎症；

17、(vi)抑制炎症因子的释放；

18、(vii)抑制因ad引发的age-rage通路的激活。

19、在另一优选例中，所述炎症因子包括il-6、il-1β和tnf-α。

20、在另一优选例中，所述组合物或制剂还包括其他可预防和/或治疗阿尔茨海默病ad的药物。

21、在另一优选例中，其他可预防和/或治疗阿尔茨海默病ad的药物包括多奈哌齐。

22、在另一优选例中，所述的组合物包括药物组合物。

23、在另一优选例中，所述的药物组合物含有(a)age-rage通路抑制剂以及(b)药学上可接受的载体。

24、在另一优选例中，所述组分(a)占所述药物组合物总重量的0.1-99.9wt％,较佳地10-99.9wt％，更佳地70％-99.9wt％。

25、在另一优选例中，所述组分(a)占所述药物组合物总重量的60.0％-99.5wt％，较佳地70.0-99.5wt％，更佳地80.0％-99.5wt％。

26、在另一优选例中，所述药物组合物为液态、固体、或半固体。

27、在另一优选例中，所述药物组合物的剂型包括片剂、颗粒剂、胶囊、口服液、或注射剂。

28、在另一优选例中，所述组合物为口服制剂。

29、在另一优选例中，所述的组合物(如药物组合物)通过以下方式施用于哺乳动物：口服、静脉注射、或局部注射。

30、在另一优选例中，所述哺乳动物包括患有阿尔茨海默病(ad)的哺乳动物。

31、在另一优选例中，所述哺乳动物包括人或非人哺乳动物。

32、在另一优选例中，所述非人哺乳动物包括啮齿动物，如小鼠、大鼠。

33、本发明第二方面提供了一种用于预防和/或治疗阿尔茨海默病(ad)的药物组合物，包括：

34、(a1)第一药物组合物，所述第一药物组合物含有(a)第一活性成分，所述第一活性成分为age-rage通路抑制剂；和

35、(a2)任选的第二药物组合物，所述第二药物组合物含有(b)第二活性成分，所述第二活性成分为其他可预防和/或治疗阿尔茨海默病ad的药物；

36、(b)药学上可接受的载体。

37、在另一优选例中，所述的第一药物组合物和第二药物组合物为不同的药物组合物，或同一药物组合物。

38、在另一优选例中，所述age-rage通路抑制剂包括丁苯酞。

39、在另一优选例中，其他可预防和/或治疗阿尔茨海默病ad的药物选自下组：多奈哌齐。

40、在另一优选例中，所述第一活性成分和第二活性成分的重量比为1:100至100：1，较佳地为1:10至10：1。

41、在另一优选例中，所述药物组合物中，所述组分(a1)含量为1％－99％，较佳地，10％－90％，更佳地，30％－70％。

42、在另一优选例中，所述药物组合物中，所述组分(a1)和组分(a2)占所述产品组合总重的0.01-99.99wt％，较佳地0.1-90wt％，更佳地1-80wt％。

43、在另一优选例中，所述的药物组合物的剂型包括注射剂型、和口服剂型。

44、在另一优选例中，所述口服剂型包括片剂、胶囊剂、膜剂、和颗粒剂。

45、在另一优选例中，所述的药物组合物的剂型包括缓释型剂型、和非缓释型剂型。

46、在另一优选例中，所述组分(a1)与组分(a2)的重量比为1:100至100：1，较佳地为1:10至10：1。

47、本发明第三方面提供了一种药盒，包括：

48、(a1)第一容器，以及位于所述第一容器中的age-rage通路抑制剂，或含有age-rage通路抑制剂的药物；

49、(a2)任选的，第二容器，以及位于所述第二容器中的其他预防和/或治疗阿尔茨海默病ad的药物，或含其他可预防和/或治疗阿尔茨海默病ad的药物的药物；和

50、(c1)第三容器，以及位于所述第三容器中的通路蛋白和炎症因子的检测试剂，所述炎症因子包括il-6、il-1β、tnf-α，所述通路蛋白包括age、rage、nf-κb。

51、在另一优选例中，所述的第一容器和第二容器是相同或不同的容器。

52、在另一优选例中，所述的第一容器的药物是含age-rage通路抑制剂的单方制剂。

53、在另一优选例中，所述的第二容器的药物是含其他预防和/或治疗阿尔茨海默病ad的药物的单方制剂。

54、在另一优选例中，所述药物的剂型为口服剂型或注射剂型。

55、在另一优选例中，所述的试剂盒还含有说明书。

56、在另一优选例中，所述说明书记载了选自下组的一个或多个说明：

57、(a)将age-rage通路抑制剂用于预防和/或治疗阿尔茨海默病(ad)的方法；

58、(b)将age-rage通路抑制剂和其他预防和/或治疗阿尔茨海默病ad的药物联用用于预防和/或治疗阿尔茨海默病(ad)的方法；

59、(c)联用age-rage通路抑制剂和其他预防和/或治疗阿尔茨海默病ad的药物，或仅使用age-rage通路抑制剂，同时检测阿尔茨海默病(ad)患者的细胞或组织中的通路蛋白和炎症因子的表达水平来判断患有阿尔茨海默病(ad)的患者是否适合采用age-rage通路抑制剂进行预防和/或治疗阿尔茨海默病(ad)的方法。

60、本发明第四方面提供了一种组合的用途，所述组合包括age-rage通路抑制剂和任选的其他预防和/或治疗阿尔茨海默病ad的药物，用于制备一药物组合物或药盒，所述药物组合物或药盒用于预防和/或治疗的阿尔茨海默病(ad)。

61、在另一优选例中，所述药物组合物或药盒包括(a)age-rage通路抑制剂和任选的其他预防和/或治疗阿尔茨海默病ad的药物的药物；和(b)药学上可接受的载体。

62、在另一优选例中，所述药物组合物或药盒中，所述age-rage通路抑制剂和用于预防和/或治疗阿尔茨海默病(ad)的药物分别占所述所述药物组合物或药盒总重的0.01-99.99wt％,较佳地0.1-90wt％，更佳地1-80wt％。

63、在另一优选例中，所述药盒还包括通路蛋白和炎症因子的检测试剂，所述炎症因子包括il-6、il-1β、tnf-α和pp65，所述通路蛋白包括age、rage、nf-κb。

64、本发明第五方面提供了一种通路蛋白和炎症因子蛋白、或其编码基因、或其检测试剂的用途，(i)用作判断患有阿尔茨海默病(ad)的患者是否适合采用age-rage通路抑制剂和/或其他预防和/或治疗阿尔茨海默病ad的药物进行预防和/或治疗阿尔茨海默病(ad)的标志物；和/或(ii)用于制备判断患有阿尔茨海默病(ad)的患者是否适合采用age-rage通路抑制剂和/或其他预防和/或治疗阿尔茨海默病ad的药物进行预防和/或治疗阿尔茨海默病(ad)的诊断试剂或试剂盒，所述炎症因子包括il-6、il-1β和tnf-α，所述通路蛋白包括age、rage、nf-κb。

65、在另一优选例中，所述诊断试剂包括抗体、引物、探针、测序文库、核酸芯片(如dna芯片)或蛋白质芯片。

66、在另一优选例中，所述的通路蛋白和炎症因子包括全长蛋白或蛋白片段。

67、在另一优选例中，所述的通路蛋白和炎症因子来源于哺乳动物，较佳地来源于啮齿动物(如小鼠、大鼠)、灵长动物和人，更佳地，来源于被诊断患有阿尔茨海默病(ad)的患者。

68、在另一优选例中，所述检测是细胞或组织样本检测。

69、在另一优选例中，所述细胞包括来源于海马组织、皮层组织的细胞。

70、在另一优选例中，所述组织包括脑组织。

71、在另一优选例中，所述检测试剂包括通路蛋白和炎症因子的特异性抗体、a通路蛋白和炎症因子的特异性结合分子、特异性扩增引物、探针或芯片。

72、在另一优选例中，所述的通路蛋白和炎症因子的蛋白或其特异性抗体或特异性结合分子偶联有或带有可检测标记。

73、在另一优选例中，所述可检测标记选自下组：生色团、化学发光基团、荧光团、同位素或酶。

74、在另一优选例中，所述通路蛋白和炎症因子的特异性抗体是单克隆抗体或多克隆抗体。

75、在另一优选例中，当患有阿尔茨海默病(ad)的患者的靶器官细胞、靶器官组织中通路蛋白和炎症因子的表达水平升高(优选同时升高)，则表明该患者适合采用age-rage通路抑制剂和/或其他预防和/或治疗阿尔茨海默病ad的药物进行预防和/或治疗阿尔茨海默病(ad)。

76、在另一优选例中，当患有阿尔茨海默病(ad)的患者的靶器官细胞或靶器官组织中通路蛋白和炎症因子的表达水平未明显升高，则表明该患者不适合采用age-rage通路抑制剂和/或其他预防和/或治疗阿尔茨海默病ad的药物进行预防和/或治疗阿尔茨海默病(ad)。

77、在另一优选例中，通路蛋白和炎症因子的表达水平升高(优选同时升高)指相对于正常人群中的同一细胞或组织中的通路蛋白和炎症因子的表达水平，患有阿尔茨海默病(ad)的患者的细胞或组织中的通路蛋白和炎症因子的表达水平提高≥50％，较佳地，≥70％，更佳地，≥80％，更佳地，≥90％，比如，100％，或更高。

78、本发明第六方面提供了一种用于判断患有阿尔茨海默病(ad)的患者是否适合采用age-rage通路抑制剂和/或其他预防和/或治疗阿尔茨海默病ad的药物进行预防和/或治疗阿尔茨海默病(ad)的诊断试剂盒，所述的试剂盒含有一容器，所述容器中含有age-rage通路中的通路蛋白和炎症因子、或其编码基因、或其检测试剂，所述通路蛋白包括age、rage、nf-κb；所述炎症因子包括il-6、il-1β和tnf-α；以及标签或说明书，所述标签或说明书注明所述试剂盒用于判断患有阿尔茨海默病(ad)的患者是否适合采用age-rage通路抑制剂和/或其他预防和/或治疗阿尔茨海默病ad的药物进行预防和/或治疗阿尔茨海默病(ad)。

79、在另一优选例中，所述判断包括预先判断(预测)。

80、在另一优选例中，所述的检测age-rage通路中的通路蛋白和炎症因子、或其编码基因的检测试剂包括：

81、(a).抗通路蛋白和炎症因子的特异性抗体；和/或

82、(b).特异性扩增通路蛋白和炎症因子的mrna或cdna的特异性引物。

83、在另一优选例中，所述检测是细胞或组织样本检测。

84、在另一优选例中，所述的标签或说明书中注明以下内容：

85、(i)当检测对象(subject)的细胞或组织中的age-rage通路中通路蛋白和炎症因子的表达水平，相对正常人群的同一细胞或组织中的通路蛋白和炎症因子的表达水平，提高≥50％，较佳地，≥70％，更佳地，≥80％，更佳地，≥90％，比如，100％，或更高，则提示该患者适合采用age-rage通路抑制剂和/或其他预防和/或治疗阿尔茨海默病ad的药物进行预防和/或治疗阿尔茨海默病(ad)。

86、在另一优选例中，所述的检测对象为人或非人哺乳动物。

87、本发明第七方面提供了一种判断患有阿尔茨海默病(ad)的患者是否适合采用age-rage通路抑制剂和/或其他预防和/或治疗阿尔茨海默病ad的药物进行预防和/或治疗阿尔茨海默病(ad)的方法，所述方法包括：

88、a)提供来自受试者的测试样品；

89、b)检测测试样品中age-rage通路中的通路蛋白和炎症因子的表达水平，所述炎症因子包括il-6、il-1β、tnf-α，所述通路蛋白包括age、rage、nf-κb；和

90、c)将步骤b)中所测定的通路蛋白和炎症因子的表达水平与对照进行比较，

91、其中与所述对照相比，所述样品中通路蛋白和炎症因子的表达水平高于参比值，表明受试者适合采用age-rage通路抑制剂和/或其他预防和/或治疗阿尔茨海默病ad的药物进行预防和/或治疗阿尔茨海默病(ad)；和/或通路蛋白和炎症因子的表达水平低于参比值，表明受试者不适合采用age-rage通路抑制剂和/或其他预防和/或治疗阿尔茨海默病ad的药物进行预防和/或治疗阿尔茨海默病(ad)。

92、在另一优选例中，所述的受试者为人或非人哺乳动物。

93、在另一优选例中，所述测试样品为阿尔茨海默病(ad)患者的细胞样本或组织样本。

94、在另一优选例中，所述方法为非诊断和非治疗性的。

95、在另一优选例中，所述参比值为截断值(cut-off值)。

96、在另一优选例中，所述参比值为正常人群的同一细胞或组织中通路蛋白和炎症因子的表达水平。

97、本发明第八方面提供了一种确定治疗方案的方法，包括：

98、a)提供来自受试者的测试样品；

99、b)检测测试样品中通路蛋白和炎症因子子的表达水平，所述炎症因子包括il-6、il-1β和tnf-α，所述通路蛋白包括age、rage、nf-κb；和

100、c)基于所述样品中的通路蛋白和炎症因子的表达水平来确定治疗方案。

101、在另一优选例中，所述有样品包括细胞或组织样品。

102、在另一优选例中，所述的受试者为人或非人哺乳动物。

103、在另一优选例中，当所述样品中的age-rage通路中的通路蛋白和炎症因子的表达水平，相对正常人群的同一样品中的通路蛋白和炎症因子的表达水平，提高≥50％，较佳地，≥70％，更佳地，≥80％，更佳地，≥90％，比如，100％，或更高，则提示该患者适合采用age-rage通路抑制剂和/或其他预防和/或治疗阿尔茨海默病ad的药物进行预防和/或治疗阿尔茨海默病(ad)，所述治疗方案包括age-rage通路抑制剂疗法、或age-rage通路抑制剂疗法和其他预防和/或治疗阿尔茨海默病ad的药物的疗法的联用。

104、本发明第九方面提供了一种预防和/或治疗阿尔茨海默病(ad)的方法，包括：

105、给需要的对象施用age-rage通路抑制剂和任选的其他预防和/或治疗阿尔茨海默病ad的药物，或本发明第二方面所述的药物组合物或本发明第三方面所述的药盒。

106、在另一优选例中，所述对象包括患有阿尔茨海默病(ad)的人或非人哺乳动物。

107、在另一优选例中，所述非人哺乳动物包括啮齿动物和灵长目动物，优选小鼠、大鼠、兔、猴。

108、本发明第十方面提供了一种装置或系统，所述的装置或系统包括：

109、(i)检测模块，所述的检测模块用于检测通路蛋白和炎症因子的表达水平，所述炎症因子包括il-6、il-1β、tnf-α，所述通路蛋白包括age、rage、nf-κb；

110、(ii)输出模块，所述的输出模块包括输出以下信息：

111、当阿尔茨海默病(ad)患者的细胞或组织中age-rage通路中的通路蛋白和炎症因子的表达水平，相对正常人群的同一细胞或组织中的通路蛋白和炎症因子的表达水平，提高≥50％，较佳地，≥70％，更佳地，≥80％，更佳地，≥90％，比如，100％或更高，则提示该患者适合采用age-rage通路抑制剂和任选的其他预防和/或治疗阿尔茨海默病ad的药物进行预防和/或治疗阿尔茨海默病(ad)；和/或

112、当患有阿尔茨海默病(ad)的患者的细胞或组织中通路蛋白和炎症因子的表达水平未明显升高，则表明该患者不适合采用age-rage通路抑制剂和任选的其他预防和/或治疗阿尔茨海默病ad的药物进行预防和/或治疗阿尔茨海默病(ad)。

113、在另一优选例中，所述的装置包括基因检测仪或蛋白检测仪。

114、在另一优选例中，所述的装置或系统还包括进样模块。

115、在另一优选例中，所述的进样模块用于进细胞或组织提取物。

116、在另一优选例中，所述的装置或系统还包括数据处理模块。

117、在另一优选例中，所述的数据处理模块处理得到通路蛋白和炎症因子的表达水平的变化幅度。

118、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。