一种孟鲁司特口腔崩解片及其制备方法与流程

本发明涉及口服制剂领域，特别涉及一种孟鲁司特口腔崩解片及其制备方法。

背景技术：

1、目前对于哮喘的防治属于一个医学难题。近年来，多采用药物治疗方法，来缓解哮喘带来的不适症状。孟鲁司特钠作为新一代非甾体抗炎药物，由于其独特的化学结构，它的口服生物利用度，临床疗效和安全性均优于以往同类药物，是目前世界上最畅销的哮喘治疗药物。在哮喘及支气管炎等治疗方面有着良好的效果。孟鲁司特钠于1998年由默克公司在美国申请上市，不良反应较少。至今已上市的孟鲁司特钠的剂型还有颗粒剂、咀嚼片、口崩片。

2、专利文件cn106309391a公开了一种孟鲁司特钠口崩片及其制备方法，包括一种孟鲁司特钠微球，与药学上可接受的辅料，通过粉末直压或干法制粒压片制得。所述的孟鲁司特钠微球由孟鲁司特钠和高分子材料、遮光剂、抗黏剂组合而成，药学上可接受的辅料则包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂。然而，所述的孟鲁司特钠口崩片在制备过程中需要先制备微球颗粒，再与其他辅料压片制得口崩片，制备过程较繁琐，用料多且复杂，也无法保证制得的口崩片同时在片型和稳定性能方面均能得到明显改善。

3、专利文件cn108888602a采用冷冻干燥的方式制备了一种孟鲁司特钠口崩片，使其含水量降低，初步简单解决了孟鲁司特钠吸湿的问题，但是在储存过程中仍然会吸潮，造成变色、分解、杂质含量增加等问题。

4、采用现有技术的处方或制备方法所制得的孟鲁司特钠冻干口崩片无法完全克服片剂脆碎度大导致的片型差问题，在此基础上，也无法保证口崩片中药物活性成分孟鲁司特钠的稳定性。

技术实现思路

1、本发明克服了现有技术中存在的孟鲁司特钠冻干口崩片片剂不易成型、裂边以及药物活性成分不稳定的缺陷，提供了一种孟鲁司特口腔崩解片及其制备方法。

2、本发明的第一方面提供了一种孟鲁司特口腔崩解片，所述的孟鲁司特口腔崩解片中包含有效剂量的孟鲁司特或孟鲁司特药学上可接受的盐、骨架支持剂、粘合剂、抗氧剂，其中，所述的粘合剂为普鲁兰糖，所述的抗氧剂为依地酸二钠。

3、进一步地，所述的骨架支持剂选自：甘露醇、甘氨酸、丝氨酸、精氨酸、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、异麦芽糖醇、右旋糖酐、木糖、棉籽糖、麦芽糖、葡萄糖、半乳糖、海藻糖、糊精、羟丙基环糊精、麦芽糊精、磷酸钠、氯化钠和硅酸铝中的一种或两种以上的组合，优选的，所述的骨架支持剂为甘露醇。

4、进一步地，所述的孟鲁司特药学上可接受的盐选自：孟鲁司特碱金属盐(如钠盐、钾盐)、碱土金属盐或铵盐。

5、在本发明的一个实施方式中，所述的孟鲁司特药学上可接受的盐为孟鲁司特钠。

6、进一步地，所述的孟鲁司特口腔崩解片还包含矫味剂或食用香精或矫味剂和食用香精的混合物。

7、进一步地，所述的矫味剂选自：三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精钠、纽甜、安赛蜜、阿司帕坦和蔗糖等天然或人工合成的甜味剂中的一种或两种以上的组合，优选地，所述的矫味剂为三氯蔗糖。

8、进一步地，所述的食用香精选自：薄荷香精、甜橙香精、菠萝香精、草莓香精、柠檬香精、水蜜桃香精、香草香精、樱桃香精、葡萄香精、巧克力香精中的一种或两种以上的组合。

9、进一步地，所述的孟鲁司特口腔崩解片中按重量比含有孟鲁司特或孟鲁司特药学上可接受的盐1-30份(如1份、2份、3份、4份、5份、6份、7份、8份、9份、10份、11份、12份、13份、14份、15份、16份、17份、18份、19份、20份、21份、22份、23份、24份、25份、26份、27份、28份、29份、30份)，优选地，为5-25份，进一步优选地，为5-20份，更进一步优选地，为5-15份，特别优选地，为8-12份。

10、在本发明的一个实施方式中，所述的孟鲁司特口腔崩解片中按重量比含有孟鲁司特或孟鲁司特药学上可接受的盐10份。

11、进一步地，所述的孟鲁司特口腔崩解片中按重量比含有骨架支持剂5-50份(如5份、10份、15份、16份、17份、18份、19份、20份、21份、22份、23份、24份、25份、26份、27份、28份、29份、30份、35份、40份、45份、50份)，优选地，为5-40份，进一步优选地，为5-35份，更进一步优选地，为5-30份，特别优选地，为10-30份。

12、在本发明的一个实施方式中，所述的孟鲁司特口腔崩解片中按重量比含有骨架支持剂20份。

13、进一步地，所述的孟鲁司特口腔崩解片中按重量比含有粘合剂1-30份(如1份、2份、3份、4份、5份、6份、7份、8份、9份、10份、11份、12份、13份、14份、15份、16份、17份、18份、19份、20份、21份、22份、23份、24份、25份、26份、27份、28份、29份、30份)，优选地，为5-25份，进一步优选地，为5-20份，更进一步优选地，为5-15份，特别优选地，为8-12份。

14、在本发明的一个实施方式中，所述的孟鲁司特口腔崩解片中按重量比含有粘合剂10份。

15、进一步地，所述的孟鲁司特口腔崩解片中按重量比含有抗氧剂0.01-10份(如0.01份、0.05份、0.1份、0.15份、0.2份、0.25份、0.3份、0.35份、0.4份、0.45份、0.5份、0.55份、0.6份、0.65份、0.7份、0.75份、0.8份、0.85份、0.9份、0.95份、1.0份、1.5份、2.0份、2.5份、3.0份、3.5份、4.0份、4.5份、5.0份、5.5份、6.0份、6.5份、7.0份、7.5份、8.0份、8.5份、9.0份、9.5份、10.0份)，优选地，为0.01-5份，进一步优选地，为0.05--5份，更进一步优选地，为0.05-1.5份，特别优选地，为0.05-1.0份。

16、在本发明的一个实施方式中，所述的孟鲁司特口腔崩解片中按重量比含有抗氧剂0.5份。

17、进一步地，所述的孟鲁司特口腔崩解片中按重量比含有矫味剂0.01-10份(如0.01份、0.05份、0.1份、0.15份、0.16份、0.17份、0.18份、0.19份、0.2份、0.21份、0.22份、0.23份、0.24份、0.25份、0.3份、0.35份、0.4份、0.45份、0.5份、0.55份、0.6份、0.65份、0.7份、0.75份、0.8份、0.85份、0.9份、0.95份、1.0份、1.5份、2.0份、2.5份、3.0份、3.5份、4.0份、4.5份、5.0份、5.5份、6.0份、6.5份、7.0份、7.5份、8.0份、8.5份、9.0份、9.5份、10.0份)，优选地，为0.01-5份，进一步优选地，为0.05-5份，更进一步优选地，为0.05-1.5份，特别优选地，为0.05-1.0份。

18、在本发明的一个实施方式中，所述的孟鲁司特口腔崩解片中按重量比含有矫味剂0.2份。

19、在本发明的一个具体实施方式中，所述的孟鲁司特口腔崩解片包括：

20、孟鲁司特钠1-30份、

21、骨架支持剂5-50份、

22、普鲁兰糖1-30份(粘合剂)、

23、依地酸二钠0.01-10份(抗氧剂)。

24、在本发明的一个具体实施方式中，所述的孟鲁司特口腔崩解片包括：

25、孟鲁司特钠1-30份、

26、骨架支持剂5-50份、

27、普鲁兰糖1-30份(粘合剂)、

28、依地酸二钠0.01-10份(抗氧剂)、

29、矫味剂0.01-10份。

30、在本发明的一个具体实施方式中，所述的孟鲁司特口腔崩解片包括：孟鲁司特钠1-30份、

31、甘露醇5-50份、

32、普鲁兰糖1-30份(粘合剂)、

33、依地酸二钠0.01-10份(抗氧剂)。

34、在本发明的一个具体实施方式中，所述的孟鲁司特口腔崩解片包括：孟鲁司特钠1-30份、

35、甘露醇5-50份、

36、普鲁兰糖1-30份(粘合剂)、

37、依地酸二钠0.01-10份(抗氧剂)、

38、三氯蔗糖0.01-10份。

39、在本发明的一个具体实施方式中，所述的孟鲁司特口腔崩解片包括：孟鲁司特钠10份、

40、骨架支持剂20份、

41、普鲁兰糖10份、

42、依地酸二钠0.5份。

43、在本发明的一个具体实施方式中，所述的孟鲁司特口腔崩解片包括：孟鲁司特钠10份、

44、甘露醇20份、

45、普鲁兰糖10份、

46、依地酸二钠0.5份、

47、三氯蔗糖0.2份。

48、在本发明的一个具体实施方式中，所述的孟鲁司特口腔崩解片包括：孟鲁司特钠10mg、

49、甘露醇20mg、

50、普鲁兰糖10mg、

51、依地酸二钠0.5mg、

52、三氯蔗糖0.2mg。

53、在本发明的一个具体实施方式中，所述的孟鲁司特口腔崩解片包括：

54、孟鲁司特钠5mg、

55、甘露醇10mg、

56、普鲁兰糖5mg、

57、依地酸二钠0.25mg、

58、三氯蔗糖0.1mg。

59、在本发明的一个具体实施方式中，所述的孟鲁司特口腔崩解片包括：

60、孟鲁司特钠4mg、

61、甘露醇8mg、

62、普鲁兰糖4mg、

63、依地酸二钠0.2mg、

64、三氯蔗糖0.08mg。

65、本发明中，所述孟鲁司特口腔崩解片中各组分的含量(规格)均是以孟鲁司特为标准进行计算得到的。

66、本发明的第二方面提供了一种上述孟鲁司特口腔崩解片的制备方法，其包括如下步骤：

67、(1)将骨架支持剂、粘合剂、抗氧剂和孟鲁司特或孟鲁司特药学上可接受的盐混合、加水；

68、(2)将步骤(1)所得混合物料进行剪切处理；

69、(3)将步骤(2)所得混合物料注入模具中；

70、(4)将步骤(3)中注有混合物料的模具进行预冻处理；

71、(5)将步骤(4)中预冻处理后的注有混合物料的模具进行冻干处理。

72、进一步地，所述的步骤(1)还包括加入矫味剂的步骤。

73、进一步地，所述的矫味剂选自：三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精钠、纽甜、安赛蜜、阿司帕坦和蔗糖等天然或人工合成的甜味剂中的一种或两种以上的组合，优选地，所述的矫味剂为三氯蔗糖。

74、进一步地，步骤(1)中所述的混合时间为0.5-5min(0.1min、0.2min、0.3min、0.4min、0.5min、0.6min、0.7min、0.8min、0.9min、1.0min、1.5min、2.0min、2.5min、3.0min、3.5min、4.0min、4.5min、5.0min)，优选地，为0.5-3min。

75、在本发明的一个具体实施方式中，步骤(1)中所述的混合时间为2min。

76、进一步地，步骤(2)中所述剪切处理的转速为1000-5000rpm(如1000rpm、1500rpm、2000rpm、2500rpm、3000rpm、3500rpm、4000rpm、4500rpm、5000rpm)，优选地，为1000-3000rpm。

77、在本发明的一个具体实施方式中，步骤(2)中所述剪切处理的转速为2000rpm。

78、进一步地，步骤(2)中所述剪切处理的时间为1-20min(如1min、2min、3min、4min、5min、6min、7min、8min、9min、10min、11min、12min、13min、14min、15min、16min、17min、18min、19min、20min)，优选地，为5-20min。

79、在本发明的一个具体实施方式中，步骤(2)中所述剪切处理的时间为15min。

80、进一步地，步骤(3)的灌装量为0.05-0.5g/片(如0.05g/片、0.06g/片、0.07g/片、0.08g/片、0.09g/片、0.1g/片、0.15g/片、0.16g/片、0.17g/片、0.18g/片、0.19g/片、0.2g/片、0.25g/片、0.3g/片、0.35g/片、0.4g/片、0.45g/片、0.5g/片)。

81、在本发明的一个具体实施方式中，步骤(3)的灌装量为0.4g/片。

82、在本发明的一个具体实施方式中，步骤(3)的灌装量为0.2g/片。

83、在本发明的一个具体实施方式中，步骤(3)的灌装量为0.16g/片。

84、进一步地，步骤(4)中所述预冻处理的温度为-40℃～-80℃(如-40℃、-45℃、-50℃、-55℃、-60℃、-65℃、-70℃、-75℃、-80℃)，优选地，为-50℃～-70℃。

85、在本发明的一个具体实施方式中，步骤(4)中所述预冻处理的温度为-60℃。

86、进一步地，步骤(4)中所述预冻处理的时间为5-50min(如5min、10min、15min、20min、25min、30min、35min、40min、45min、50min)，优选地，为10-30min。

87、在本发明的一个具体实施方式中，步骤(4)中所述预冻处理的时间为20min。

88、进一步地，步骤(5)中所述的冻干处理包括：

89、设定板层温度：-25℃，真空度≤20pa；

90、设定板层温度：由-25℃升至-15℃，升温时间为10min，维持时间为150min；真空度≤20pa；

91、设定板层温度：由-15℃升至25℃，升温时间为40min，维持时间为60min；真空度≤20pa。

92、进一步地，所述制备方法还包括密封的步骤。

93、进一步地，所述密封的温度为170℃～180℃。

94、本发明对孟鲁司特口腔崩解片的制剂配方和制备工艺进行了改进。本发明的制剂配方有效改善了因原料药遇湿易吸潮、光照导致活性成分分解、变色的问题，保证了片剂具有较好的成型性和优良的稳定性；本发明的制备工艺中确定原辅料的加入顺序为原辅料干混均匀后再加入水，从而确保口崩片制备过程中杂质含量降至最低。此孟鲁司特口腔崩解片体积小，服用方便，不必用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，尤其适用于老人、小儿、吞咽困难的病人及取水不便者服药；生物利用度高，有相当部分经口腔吸收，避免了肝脏的首过效应；胃肠道吸收快，在药物到达胃肠道之前能迅速崩解并分散成细微的颗粒，造成药物在胃肠道大面积分布，吸收点增多，大大提高了药物在胃肠道的吸收速度；此孟鲁司特口腔崩解片用料简单、片重适中、不易破碎、制备工艺简单、适合工业化大生产。