靶向DLL3的癌症治疗的制作方法

本技术涉及靶向dll3的癌症疗法的剂量和施用，该癌症疗法包括使用靶向pd-l1的药剂和/或化疗剂的组合疗法。

背景技术：

1、δ样3(dll3)是一种1型跨膜蛋白和非经典notch配体。dll3是开发t细胞疗法的有希望的靶标，因为它在神经内分泌肿瘤的细胞表面高表达，并且在正常组织中的定位最少，主要是胞质定位(owen等人,j hematol oncol.[血液与肿瘤学杂志],12:61(2019))。神经内分泌肿瘤通常始于神经内分泌细胞中，并且可能发生在例如肺、阑尾、小肠、直肠和胰腺等器官中。小细胞肺癌(sclc)是神经内分泌癌，其中dll3差异表达。使用免疫组织化学(ihc)，85％的sclc肿瘤对dll3(模式与膜性表达和胞质表达一致)染色阳性。相比之下，在正常脑、胰岛和垂体中用胞质染色模式检测到低水平的dll3蛋白表达(saunders等人,scitransl med.[科学转化医学]7:302ra136(2015))。

2、sclc是侵袭形式的肺癌，预后差且治疗选择有限，并代表约10％-15％的肺癌。数十年来，存活率仍然很低，只有5％的sclc患者存活五年，这在很大程度上是由于缺乏新的疗法来对抗这种形式的肺癌。sclc的特征是神经内分泌分化、生长分数高、倍增时间快和广泛转移病灶的早期建立。大约三分之一的患者表现为局限期疾病。大多数患者表现为广泛期疾病。这些期影响了可利用的治疗方案，其中局限期疾病用化疗和放疗，而广泛期疾病仅用化疗治疗。

3、sclc患者对一线化学疗法(包括依托泊苷和顺铂)以及放射疗法的应答率很高，但总是很快复发。针对复发疾病有批准的疗法，但对于缺少可用的治疗选择的患者，会产生化学抗性。复发性难治性情况的预后非常差，一旦患者接受三线治疗，具有快速的疾病进展和少于六个月的短期中位生存期。患有扩展期sclc(es-sclc)的患者发展为抗药性并且在诊断后10至12个月的中位时间时死于疾病

4、amg 757(也称为塔拉他单抗(tarlatamab))是双特异性t细胞衔接子分子，靶向癌细胞上的dll3和t细胞上的cd3。其开发用于治疗dll3阳性癌症，例如sclc和神经内分泌前列腺癌(nepc)，并且正在临床试验中进行评价。

5、已努力开发用于治疗dll3阳性癌症例如sclc的疗法，但总生存率仍然不佳。对于开发用于治疗例如sclc等dll3阳性癌症的疗法，存在未满足的医疗需求。

技术实现思路

1、基于本文提供的披露内容，本领域技术人员将认知到或者仅使用常规实验就能够确定本文所述的本发明的特定实施例的许多等同物。此类等同物旨在由以下实施例(e)所涵盖。

2、e1：一种治疗dll3阳性癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用抗dll3药剂，其中该抗dll3药剂以从10mg至100mg的剂量每三周两次施用。

3、e2：一种治疗dll3阳性癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用抗dll3药剂，其中该抗dll3药剂以从20mg至200mg的剂量每三周一次施用。

4、e3：一种治疗dll3阳性癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用抗dll3药剂，其中该抗dll3药剂根据以下方案施用：a)在第一周期中施用该抗dll3药剂，其中(i)该抗dll3药剂在2天至7天的时间段内以从1mg至200mg的剂量通过连续静脉内输注来施用，并且(ii)在该连续静脉内输注之后，该抗dll3药剂在第8天、第15天或第8天和第15天两天通过推注静脉内输注来施用，以及b)根据以下i)至iii)中的任一项施用该抗dll3药剂：i)在第29天开始并且此后每两周一次，以从10mg至100mg的剂量施用一个或多个后续剂量的该抗dll3药剂；ii)在第22天开始并且此后每三周两次，以从10mg至100mg的剂量施用一个或多个后续剂量的该抗dll3药剂；以及iii)在第22天开始并且此后每三周施用一次，以从20mg至200mg的剂量施用一个或多个后续剂量的该抗dll3药剂。

5、e4：一种治疗dll3阳性癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用抗dll3药剂、抗pd-l1抗体以及可选地一种或多种化学治疗剂，其中该抗dll3药剂根据以下a)至c)中的任一项来施用：a)以从10mg至100mg的剂量每两周一次施用该抗dll3药剂；b)以从10mg至100mg的剂量每三周两次施用该抗dll3药剂；以及c)以从20mg至200mg的剂量每三周一次施用该抗dll3药剂。

6、e5：如e1至e4中任一项所述的方法，其中该抗dll3阳性癌症是小细胞肺癌(sclc)。

7、e6：如e1-e5中任一项所述的方法，其中该抗dll3阳性癌症是复发性/难治性(rr)sclc或广泛性疾病(ed)sclc。

8、e7：如e1至e6中任一项所述的方法，其中该抗dll3药剂是双特异性t细胞接合抗原结合多肽，其包含两个结合结构域：第一结构域与人dll3结合，并且第二结构域与人cd3结合。

9、e8：如e7所述的方法，其中该dll3结合结构域与包含在seq id no:29的氨基酸序列内的人dll3的表位结合。

10、e9：如e7或e8所述的方法，其中该dll3结合结构域包含(a)重链可变区(vh)，该重链可变区包含：(i)vh互补决定区1(cdr-h1)，其包含seq id no:1的氨基酸序列；(ii)cdr-h2，其包含seq id no:2的氨基酸序列；以及(iii)cdr-h3，其包含seq id no:3的氨基酸序列；和(b)轻链可变区(vl)，该轻链可变区包含：(i)vl互补决定区1(cdr-l1)，其包含seq idno:4的氨基酸序列；(ii)cdr-l2，其包含seq id no:5的氨基酸序列；以及(iii)cdr-l3，其包含seq id no:6的氨基酸序列。

11、e10：如e7-e9中任一项所述的方法，其中dll3结合结构域包含：(1)包含seq idno:7的氨基酸序列的vh和包含seq id no:8的氨基酸序列的vl，或(2)包含seq id no:11的氨基酸序列的vh和包含seq id no:12的氨基酸序列的vl。

12、e11：如e7至e10中任一项所述的方法，其中该dll3结合结构域的vh和vl通过接头连接以形成单链fv(scfv)。

13、e12：如e7至e11中任一项所述的方法，其中该dll3结合结构域包含seq id no:9或seq id no:13的氨基酸序列。

14、e13：如e7至e12中任一项所述的方法，其中该cd3结合结构域包含：(a)vh，其包含：包含seq id no:18的氨基酸序列的cdr-h1，包含seq id no:19的氨基酸序列的cdr-h2，和包含seq id no:20的氨基酸序列的cdr-h3；和vl，其包含：包含seq id no:15的氨基酸序列的cdr-l1，包含seq id no:16的氨基酸序列的cdr-l2，和包含seq id no:17的氨基酸序列的cdr-l3。

15、e14：如e7至e13中任一项所述的方法，其中该cd3结合结构域包含：包含seq idno:21的氨基酸序列的vh和包含seq id no:22的氨基酸序列的vl。

16、e15：如e13或e14所述的方法，其中该cd3结合结构域的vh和vl通过接头连接以形成单链fv(scfv)。

17、e16：如e13至e15中任一项所述的方法，其中该cd3结合结构域包含seq id no:23的氨基酸序列。

18、e17：如e7至e16中任一项所述的方法，其中该dll3结合结构域和该cd3结合结构域通过接头连接。

19、e18：如e7至e17中任一项所述的方法，该抗dll3药剂是双特异性t细胞接合抗原结合多肽，其包含dll3结合结构域和cd3结合结构域。该dll3结合结构域包含(a)重链可变区(vh)，该重链可变区包含：(i)vh互补决定区1(cdr-h1)，其包含seq id no:1的氨基酸序列；(ii)cdr-h2，其包含seq id no:2的氨基酸序列；以及(iii)cdr-h3，其包含seq id no:3的氨基酸序列；和(b)轻链可变区(vl)，该轻链可变区包含：(i)vl互补决定区1(cdr-l1)，其包含seq id no:4的氨基酸序列；(ii)cdr-l2，其包含seq id no:5的氨基酸序列；以及(iii)cdr-l3，其包含seq id no:6的氨基酸序列。该cd3结合结构域包含(a)vh，其包含：(i)包含seq id no:18的氨基酸序列的cdr-h1，(ii)包含seq id no:19的氨基酸序列的cdr-h2，和(iii)包含seq id no:20的氨基酸序列的cdr-h3；和(b)vl，其包含：(i)包含seq id no:15的氨基酸序列的cdr-l1，(ii)包含seq id no:16的氨基酸序列的cdr-l2，和(iii)包含seqid no:17的氨基酸序列的cdr-l3。

20、e19：如e7至e18中任一项所述的方法，该dll3结合结构域包含含有seq id no:7的氨基酸序列的vh和含有seq id no:8的氨基酸序列的vl，并且该cd3结合结构域包含含有seq id no:21的氨基酸序列的vh和含有seq id no:22的氨基酸序列的vl。

21、e20：如e7至e18中任一项所述的方法，该dll3结合结构域包含含有seq id no:11的氨基酸序列的vh和含有seq id no:12的氨基酸序列的vl，并且该cd3结合结构域包含含有seq id no:21的氨基酸序列的vh和含有seq id no:22的氨基酸序列的vl。

22、e21：如e7至e19中任一项所述的方法，其中该dll3结合结构域包含seq id no:9的氨基酸并且该cd3结合结构域包含seq id no:23的氨基酸。

23、e22：如e7至e18或e20中任一项所述的方法，该dll3结合结构域包含seq id no:13的氨基酸并且该cd3结合结构域包含seq id no:23的氨基酸。

24、e23：如e21或e22所述的方法，其中该抗dll3药剂包含seq id no:10或seq id no:14的氨基酸序列。

25、e24：如e7至e23中任一项所述的方法，其中该抗dll3药剂包含seq id no:27或seqid no:32的氨基酸序列。

26、e25：如e1至e24中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括向该受试者施用一种或多种另外的治疗剂。

27、e26：如e25所述的方法，其中该一种或多种另外的治疗剂是皮质类固醇(例如，地塞米松)、盐水或抗il-6抗体。

28、e27：如e25或e26中任一项所述的方法，其中在其中施用该抗dll3药剂的第一周期中向该受试者施用该一种或多种另外的治疗剂。

29、e28：如e1至e27中任一项所述的方法，其中该抗dll3药剂通过这样的方法制备，其中在允许表达该抗dll3药剂的条件下培养包含编码如e7至e24中任一项中所述的抗dll3药剂的核酸的宿主细胞，然后从细胞培养物中回收表达的该抗dll3药剂。

30、e29：如e1至e28中任一项所述的方法，其中该受试者是人。e30：如e29所述的方法，其中该受试者接受过至少一种针对该癌症的在先治疗并且复发，例如，接受过两种或更多种在先治疗并且复发。e31：如e30所述的方法，其中该至少一种针对该癌症的在先治疗是铂、化疗、依托泊苷以及可选地抗pd-l1抗体。e32：如e29所述的方法，其中该受试者未接受过针对该癌症的在先全身性治疗。e33：如e1-32中任一项所述的方法，其中该抗dll3药剂是塔拉他单抗。e34：如e3所述的方法，其中该抗pd-l1抗体是阿特珠单抗或德瓦鲁单抗。

31、e33：一种抗dll3药剂，其用于治疗dll3阳性癌症(例如，sclc)，其中该抗dll3药剂如实施例e1至e29中任一项所述来施用。