STAT3双磷酸化抑制剂在制备预防或治疗三阴性乳腺癌药物中的应用

本发明属于生物医药，特别涉及stat3双磷酸化抑制剂在制备预防或治疗三阴性乳腺癌药物中的应用。

背景技术：

1、三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，tnbc)是一种分化极差的乳腺癌亚型，表现为孕激素受体、人表皮生长因子受体2和雌激素受体表达缺失。高侵袭性和药物靶点缺乏一直是影响tnbc患者预后的重要因素，初次手术后五年存活率仅40％，晚期患者五年生存率不足20％，严重威胁到人们的日常生活。在国外，tnbc趋向于年轻化，且几乎所有患者死亡均由tnbc恶性进展引起。在我国，tnbc高发年龄在40至70岁，初次诊断时多数患者早已表现出远端转移，预后极差。近来，临床上常使用化疗药物、抗体偶联药物、免疫治疗和靶向治疗药物治疗tnbc，但患者仍会出现疗效甚微及严重的毒副反应。为降低tnbc恶性进展、改善患者预后，有必要寻找和研发高效低毒有重要价值的新型抗tnbc药物。

2、靶向信号转导和转录激活因子3(signal transducer and activator oftranscription3，stat3)已成为抗肿瘤药物研发热点。研究表明stat3的激活主要归因于两个关键氨基酸残基的磷酸化，即第705位酪氨酸(tyr705)和727位丝氨酸(ser727)。通常，stat3是通过jak和其他酪氨酸激酶通过其sh2结构域催化tyr705磷酸化而激活的，导致了stat3二聚化和核易位，从而发挥调节靶基因表达和转录功能。此外，stat3也可在ser727位点被几种丝氨酸激酶磷酸化从而导致stat3另一种形式的激活。不同于stat3tyr705磷酸化的典型作用，stat3ser727磷酸化主要调控其线粒体功能，进而影响肿瘤细胞的代谢重编程。总之，stat3在tyr705和ser727的磷酸化共同促进了肿瘤的恶性进展。因此，同时抑制tyr705和ser727双磷酸化位点能够阻断stat3激活，这可能是stat3靶点药物研发的一种有前景的策略。

技术实现思路

1、为了解决现有tnbc药物存在的疗效甚微和严重毒副反应的问题，本发明提供了stat3双磷酸化抑制剂在制备预防或治疗三阴性乳腺癌药物中的应用，所述双磷酸化抑制剂为白头翁皂苷e2，能够有效抑制三阴性乳腺癌细胞的生长和迁移，将其应用于三阴性乳腺癌的治疗，具有疗效好，毒副作用小的优势。

2、本发明通过以下技术方案实现：

3、本发明提供stat3双磷酸化抑制剂在制备预防或治疗三阴性乳腺癌药物中的应用，所述stat3双磷酸化抑制剂包括白头翁皂苷e2和/或其药学上可接受的盐，所述白头翁皂苷e2结构式如下：

4、

5、基于同一发明构思，本发明提供白头翁皂苷e2和/或其药学上可接受的盐作为stat3双磷酸化抑制剂在制备抑制三阴性乳腺癌细胞生长或转移药物中的应用。

6、基于同一发明构思，本发明提供白头翁皂苷e2和/或其药学上可接受的盐在抑制stat3蛋白tyr705和/或ser727磷酸化中的应用。

7、基于同一发明构思，本发明提供白头翁皂苷e2和/或其药学上可接受的盐在抑制stat3核转录和/或stat3依赖的线粒体氧化磷酸化中的应用。

8、基于同一发明构思，本发明提供白头翁皂苷e2和/或其药学上可接受的盐在作为和/或制备stat3双磷酸化抑制剂中的应用。

9、进一步的，所述stat3双磷酸化抑制剂包括抑制stat3蛋白tyr705和ser727位点磷酸化的试剂。

10、基于同一发明构思，本发明提供一种预防或治疗三阴性乳腺癌的药物，所述药物的有效成分包括白头翁皂苷e2和/或其药学上可接受的盐。

11、基于同一发明构思，本发明提供一种抑制三阴性乳腺癌细胞生长或转移的药物，所述药物的有效成分包括白头翁皂苷e2和/或其药学上可接受的盐。

12、基于同一发明构思，本发明提供一种stat3双磷酸化抑制剂，所述stat3双磷酸化抑制剂的有效成分包括白头翁皂苷e2和/或其药学上可接受的盐。

13、进一步的，所述stat3双磷酸化抑制剂包括抑制stat3蛋白tyr705和ser727位点磷酸化的试剂。

14、本发明实施例中的一个或多个技术方案，至少具有如下技术效果或优点：

15、1.本发明stat3双磷酸化抑制剂在制备预防或治疗三阴性乳腺癌药物中的应用，本发明首次发现白头翁皂苷e2能够作为stat3双磷酸化抑制剂，显著抑制stat3蛋白tyr705磷酸化和stat3核转录，显著抑制stat3蛋白ser727磷酸化和stat3依赖的线粒体氧化磷酸化，pse2(pulchinenoside e2，白头翁皂苷e2)作为stat3双磷酸化抑制剂，能够以stat3为核心作用靶点，高效抑制tnbc细胞的生长和迁移，从而实现三阴性乳腺癌的预防或治疗，pse2可作为三阴性乳腺癌防治药物，具有疗效好，毒副作用更小的优势。

16、2.本发明白头翁皂苷e2和/或其药学上可接受的盐作为stat3双磷酸化抑制剂在制备抑制三阴性乳腺癌细胞生长或转移药物中的应用，将stat3双磷酸化抑制剂pse2或其药学上可接受的盐作为抑制tnbc细胞生长或转移的药物，能够同时作用于stat3蛋白tyr705和ser727磷酸化位点，显著抑制tyr705和ser727的磷酸化，并抑制stat3转录活性和线粒体stat3依赖的氧化磷酸化，在抑制三阴性乳腺癌细胞的生长和迁移药效筛选中展现出最强活性，提示pse2为抑制tnbc生长或转移药物研发提供了有前途的候选先导化合物，具有广泛的开发应用前景。

技术特征：

1.stat3双磷酸化抑制剂在制备预防或治疗三阴性乳腺癌药物中的应用，其特征在于，所述stat3双磷酸化抑制剂包括白头翁皂苷e2和/或其药学上可接受的盐，所述白头翁皂苷e2结构式如下：

2.白头翁皂苷e2和/或其药学上可接受的盐作为stat3双磷酸化抑制剂在制备抑制三阴性乳腺癌细胞生长或转移药物中的应用。

3.白头翁皂苷e2和/或其药学上可接受的盐在抑制stat3蛋白tyr705和/或ser727磷酸化中的应用。

4.白头翁皂苷e2和/或其药学上可接受的盐在抑制stat3核转录和/或stat3依赖的线粒体氧化磷酸化中的应用。

5.白头翁皂苷e2和/或其药学上可接受的盐在作为和/或制备stat3双磷酸化抑制剂中的应用。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述stat3双磷酸化抑制剂包括抑制stat3蛋白tyr705和ser727位点磷酸化的试剂。

7.一种预防或治疗三阴性乳腺癌的药物，其特征在于，所述药物的有效成分包括白头翁皂苷e2和/或其药学上可接受的盐。

8.一种抑制三阴性乳腺癌细胞生长或转移的药物，其特征在于，所述药物的有效成分包括白头翁皂苷e2和/或其药学上可接受的盐。

9.一种stat3双磷酸化抑制剂，其特征在于，所述stat3双磷酸化抑制剂的有效成分包括白头翁皂苷e2和/或其药学上可接受的盐。

10.根据权利要求9所述的一种stat3双磷酸化抑制剂，其特征在于，所述stat3双磷酸化抑制剂包括抑制stat3蛋白tyr705和ser727位点磷酸化的试剂。

技术总结本发明提供了STAT3双磷酸化抑制剂在制备预防或治疗三阴性乳腺癌药物中的应用，属于生物医药技术领域，所述STAT3双磷酸化抑制剂包括白头翁皂苷E2和/或其药学上可接受的盐。白头翁皂苷E2作为STAT3双磷酸化抑制剂，能够有效抑制三阴性乳腺癌细胞的生长和迁移，将其应用于三阴性乳腺癌的治疗，具有疗效好，毒副作用小的优势。技术研发人员：王恺,梅志强,郑美玲,杨茂,刘晓燕,牛艳梅,傅俊江受保护的技术使用者：西南医科大学技术研发日：技术公布日：2024/11/4