用于抑郁发作的治疗或复发预防的GLUN2D抑制剂

发明领域本发明涉及用于抑郁发作的治疗或复发预防的glun2d抑制剂或mglur2抑制剂。编码这些抑制剂中的一些的载体也被提供用于复发预防或治疗抑郁发作。还提供包含这些抑制剂的药物组合物，优选用于抑郁发作的治疗或复发预防。

背景技术：

0、发明背景

1、精神病学是一门医学专业，关注与情绪、行为、认知和感知相关的精神障碍的诊断、预防和治疗。

2、如icd-10:f31-f34中所定义，抑郁发作是许多此类障碍的特征(并作为其一部分发生)。这些障碍中的一种是重度抑郁症(mdd)。重度抑郁症的特点是情绪低落、对快乐的兴趣减少、失眠、精神运动激动或迟钝、精力丧失、注意力难以集中、在许多情况下反复出现的死亡或自杀的念头。它可以表现为一次发作，也可以表现为一生中反复发作的复发性障碍。mdd的单次发作持续两周以上，但有时持续数年，并导致严重的痛苦或社会、职业或其他重要功能领域的损害。mdd折磨着世界各地10％至20％的人口，由于直接(医疗和心理治疗、住院治疗)或间接(生产力丧失、职业残疾)成本，造成巨大的社会经济损失。据世界卫生组织称，mdd是迄今为止世界范围内生命消逝至失能的主要原因。此外，mdd是自杀死亡的主要原因。在美国，抑郁症是导致每年约30,000人自杀死亡的主要原因。此外，据推测，在如机动车事故、凶杀和工作场所事故等其他非自然手段造成的100,000人死亡中，也有一些未知比例与潜在的抑郁症状有关。此类死亡是美国第六大死亡原因。

3、多年来，抑郁症的医学治疗包括使用心理治疗和处方抗抑郁药物。在许多检验抗抑郁药物疗效的荟萃分析中，经过数周的充分抗抑郁治疗，三分之一的患者症状缓解，另外三分之一的患者抑郁症状部分改善，并且其余患者无反应。所有mdd患者中大约三分之一的出现治疗耐药性，定义为对两次或两次以上连续的药物治疗试验无反应。由于未知的原因，大多数抗抑郁药物在开始治疗后出现4-6周的潜伏期，直到抗抑郁效果变得明显。此外，抗抑郁药物对许多患者产生副作用，如恶心、性功能障碍、认知减慢、情绪迟钝、嗜睡和睡眠障碍，以及与其他药物的潜在危险相互作用。最近，人们注意到处方抗抑郁药的使用与自杀意念的出现之间的联系，这在以前没有自杀倾向的人群中观察到。这种风险在年轻患者，例如24岁以下的患者中尤为突出。这反过来又导致了对在儿童、青少年和青春期后人群中使用这类药物的抵制。具有讽刺意味的是，这种治疗不足可能与2003年至2004年间19岁以下人口自杀死亡的激增有关。抗抑郁药物既用于抑郁发作的急性治疗，也用于复发预防，特别是在他们一生中经历过多次和/或非常严重发作的患者中。

4、近年来，非竞争性n-甲基-d-天冬氨酸受体(nmdar)拮抗剂r,s-氯胺酮作为一种速效抗抑郁药被引入市场。与标准抗抑郁药物相比，该药在给药后数小时内减轻了患者更高百分比的快感缺乏、抑郁情绪和自杀念头的症状，但必须注意在适当的剂量窗口内施用该活性物质，因为较高的剂量会导致不良的麻醉效果。亚麻醉剂量的r,s-氯胺酮的已知副作用包括分离症状、焦虑和血压升高，限制了广泛的临床使用。此外，针对r,s-氯胺酮的持续反应或复发预防的治疗方案目前尚不清楚。另外，r,s-氯胺酮因其兴奋陶醉作用(intoxicating effect)而被广泛用作滥用药物，这引发了人们对其在精神病学中的医疗用途的怀疑。

5、us2021/0017149 a1公开了一系列具有dqp骨架的nmda受体的glun2d选择性拮抗剂的优化，参见段落[0209]。us2021/0017149 a1进一步在段落[0075]中公开了其中公开的化合物在一个实施方案中用于治疗或预防多种疾病的方法，所述疾病包括抑郁症。重要的是，us2021/0017149 a1未公开任何实验数据表明其中公开的化合物实际上可用于治疗抑郁症，因此其中未公开有效的抑郁症治疗方法。

6、us2016/0368897 a1公开了一类作为含glun2c和glun2d的nmda受体选择性抑制剂的化合物，参见段落[0290]。us2016/0368897 a1进一步在权利要求15中公开了包含权利要求1的化合物的药物组合物，其用于治疗或预防的多种疾病的方法中，所述疾病包括抑郁症。重要的是，us2016/0368897 a1未能公开任何实验数据，表明其中公开的化合物实际上可用于治疗抑郁症，因此其中未公开对抑郁症的有效治疗方法。us2016/368897 a1也未能使对抑郁症的有效治疗变得合理，因为在这方面，us2016/368897 a1中引用的参考文献traynelis等人，未能公开glun2c/d与抑郁症之间的任何联系。

7、wo 2020/069934 a1公开了qnz-46，其特征为含有glun2c/d亚基的nmda谷氨酸受体拮抗剂，参见第3页第11行。在另一个方面，wo 2020/069934a1在第6页第4行和第5行公开了包含如其中公开的化合物的组合物，其可用于治疗或预防涉及髓鞘病理的神经系统障碍或疾病，其中，抑郁症在第6页第9行和第10行被列为涉及严重髓鞘损伤的其他神经系统疾病，wo 2020/069934 a1的发明可适用于该疾病(另见wo 2020/069934 a1的第1页第18至第20行，其中，抑郁症被公开为影响灰质但具有重要白质成分的其他神经系统疾病)。重要的是，wo 2020/069934 a1未公开任何实验数据表明其中公开的化合物实际上可用于治疗抑郁症，因此其中未公开有效的抑郁症治疗方法。此外，wo 2020/069934a1未公开任何实验数据或理由或引文，以证明抑郁症是一种涉及严重髓鞘损伤或具有重要白质成分的神经系统疾病。相反，本领域技术人员不知道抑郁症与髓鞘损伤/白质之间存在任何联系。

8、wo 2010/088408特别公开了治疗或预防与nmda受体活性相关的障碍的化合物和方法，其中列出了抑郁症，参见例如wo 2010/088408的摘要。重要的是，wo 2010/088408未公开任何实验数据表明其中公开的化合物实际上可用于治疗抑郁症，因此其中未公开有效的抑郁症治疗方法。preskorn等人似乎在wo 2010/088408中提到了抑郁症，参见wo 2010/088408第4页第二段。然而，preskorn等人公开抑制glun2b将会一些患者中引起认知紊乱和拟精神病作用，其类似于氯胺酮产生的那些作用。

9、综上所述，us2021/0017149 a1、us2016/0368897 a1、wo 2020/069934 a1和wo2010/088408中公开的靶向nmdar的化合物尚未证明能够有效治疗抑郁症。这些现有技术文献的公开内容或其中引用的现有技术文献也未使这种有效治疗变得合理。

10、特别考虑到us2021/0017149 a1及其中公开的nmdar的glun2d选择性拮抗剂，值得注意的是，us2021/0017149 a1不仅未公开任何glun2d选择性拮抗剂可用于治疗抑郁症的数据，即旨在治疗抑郁症时glun2d需要处于无活性状态，而且甚至有现有技术公开了活性glun2d似乎是治疗抑郁症所必需的，即公开了活性glun2d似乎是r,s-氯胺酮和r-氯胺酮的抗抑郁作用所必需的，参见zhang等人和ide等人。

11、也有人认为，nmdar的另一个亚基glun2b可能在抑郁症中发挥作用，因此可能成为治疗的靶点，但是为此目的研究的一些患者经历了与氯胺酮产生的那些相似的认知紊乱和拟精神病作用，参见hansen等人；preskorn等人。

12、考虑到mdd的高患病率和严重性，迫切需要提供用于治疗这种重要障碍的其它活性物质。理想情况下，新型活性物质a)应比标准抗抑郁药物对更高百分比的患者更有效；b)应通过提高针对更明确的靶点的特异性来减少副作用；和/或c)应表现出快速起效和持续作用。

13、发明目的和概要

14、本发明的发明人令人惊讶地将n-甲基-d-天冬氨酸受体(nmdar)的glun2d亚基和突触前代谢型谷氨酸受体2(mglur2)鉴定为治疗和复发预防抑郁发作的靶点，所述抑郁发作优选是以下发生的抑郁发作：(i)如icd-10:f32中所定义的单独发生；(ii)如icd-10:f31中所定义的作为双相情感障碍的一部分发生；(iii)如icd-10:f33中所定义的作为复发性抑郁障碍的一部分发生；或(iv)如icd-10:f34中所定义的作为持续性心境障碍的一部分发生。

15、虽然已知r,s-氯胺酮可用于治疗抑郁发作，并且这种活性被认为与r,s-氯胺酮对nmdar的拮抗活性有关，但本文首次表明，nmdar的亚基glun2d是导致观察到的作用的原因。这开辟了一个全新的领域，当旨在治疗抑郁发作时特异性靶向该特定亚基，即glun2d。如本文数据所示，不同的glun2d抑制剂(包括小分子抑制剂，例如nab-14)以及sirna(参见实施例3)均能够在治疗抑郁发作方面达到预期效果。然而，此类抑制剂不会导致不良的麻醉或分离作用，因为它们特异性靶向glun2d而不是nmdar，后者也与麻醉和分离有关，正如r,s-氯胺酮在较高剂量下的情况一样，并且与标准抗抑郁药物相比，此类抑制剂对更高百分比的患者有效，正如r,s-氯胺酮所观察到的那样。

16、发明人还发现，以mglur2为靶点可以达到预期的效果。使用小分子抑制剂再次证明了这一点(参见实施例4)。

17、nmdar的glun2d亚基几乎只在抑制性中间神经元上表达，从而通过gaba能机制调节对突触后细胞活动的抑制。因此，抑制glun2d会对突触后细胞、突触活动和突触可塑性去抑制(disinhibit)。另一方面，mglur2主要在突触前神经元中表达，功能上充当抑制性自身受体，即激活mglur2会抑制突触前神经元的活动、突触传递和突触可塑性。因此，抑制mglur2会增加突触前神经元的活动、突触活动和突触可塑性。因此，这两种机制(抑制glun2d和mglur2)都会导致神经元活动增加，并最终导致大脑网络功能增强；因此，两者都可以被概念化为通过不同细胞机制进行的去抑制。除了直接调节突触传递之外，此类机制还增强突触可塑性。

18、突触可塑性控制两个神经元之间如何有效地进行通信。它被定义为大脑在功能上以及在后期形态上适应外部刺激的能力，并被视为学习和记忆的分子关联。增加突触传递、谷氨酸胞吐或突触后细胞上nmdar活性的机制可增加突触可塑性。因此，去抑制(即通过抑制glun2d或mglur2)可积极调节突触可塑性。

19、去抑制和增强的突触可塑性都是抗抑郁药物治疗反应的关键因素，包括例如r,s-氯胺酮(参见castrén；castrén和antila)。因此，抑制glun2d或mglur2可产生相同的抗抑郁效果，但可能避免其他抗抑郁药的许多常见副作用。

20、在第一方面，本发明涉及一种glun2d抑制剂(其也可以称为n-甲基-d-天冬氨酸受体[nmdar]的glun2d亚基的抑制剂)，用于治疗或复发预防以下的抑郁发作：(i)如icd-10:f32中所定义的单独发生；(ii)如icd-10:f31中所定义的作为双相情感障碍的一部分发生；(iii)如icd-10:f33中所定义的作为复发性抑郁障碍的一部分发生；或(iv)如icd-10:f34中所定义的作为持续性心境障碍的一部分发生，其中glun2d抑制剂不是r,s-氯胺酮或其药学上可接受的盐、s-氯胺酮或其药学上可接受的盐、或r-氯胺酮或其药学上可接受的盐。

21、在一个实施方案中，glun2d抑制剂导致去抑制和/或增加突触可塑性。在一个实施方案中，去抑制和/或增加突触可塑性是由于glun2d抑制导致抑制性中间神经元(glun2d表达于此)受到抑制。这反过来又打破了突触后细胞和这些中间神经元之间的反馈回路(另见图5)。

22、在另一实施方案中，glun2d抑制剂选自靶向glun2d的小分子、靶向glun2d的抗体或其抗原结合片段、靶向glun2d mrna的反义寡核苷酸、靶向glun2d mrna的小干扰rna(sirna)、靶向glun2d mrna的短发夹rna(shrna)、靶向glun2d mrna的microrna(mirna)和靶向glun2d基因转录的crispr向导rna(sgrna)。

23、在优选实施方案中，glun2d抑制剂是靶向glun2d的小分子，其中小分子例如可以是式(i)或(iii)的化合物：

24、

25、在优选实施方案中，glun2d抑制剂是靶向glun2d mrna的反义寡核苷酸，其中反义寡核苷酸能够结合和/或至少部分互补于grin2d基因的区域或其调控元件，，优选所述基因附近的至少一种调控元件。

26、在另一优选实施方案中，glun2d抑制剂为靶向glun2d mrna的sirna，其中所述sirna能够干扰glun2d基因的基因表达，且包含至少部分互补于glun2d基因的15个核苷酸的第一链，以及长度为15至30个核苷酸的第二链，其中第一链与第二链的至少12个核苷酸彼此互补并形成sirna双链。例如，第一链具有seq id no:1的序列，而第二链具有seq idno:2的序列。

27、在另一优选实施方案中，glun2d抑制剂是靶向glun2d基因转录的sgrna，其中sgrna至少部分地与glun2d基因或其上游调控元件的15个核苷酸互补，并且其中另外施用缺乏内切酶活性的crispr蛋白，优选地crispr蛋白与至少krüppel相关盒(krab)蛋白的结构域融合。

28、在特别优选的实施方案中，抑郁发作选自单独发生的抑郁发作和在双相情感障碍、复发性抑郁障碍、持续性心境障碍和重度抑郁障碍(mdd)期间发生的抑郁发作，所述重度抑郁障碍包括mdd的亚型，例如特别是忧郁性抑郁症、非典型抑郁症、紧张性抑郁症、产后抑郁症和季节性情感障碍的亚型。在本方面中，特别优选治疗和复发预防在双相情感障碍和mdd期间发生的抑郁障碍。

29、由于抑郁发作是上述疾病的主要症状，因此第一方面也可以在实施方案中表述为用于治疗或复发预防疾病本身，即用于双相情感障碍、复发性抑郁障碍、持续性心境障碍和重度抑郁障碍(mdd)的治疗或复发预防，所述重度抑郁障碍包括mdd的亚型，例如特别是忧郁性抑郁症、非典型抑郁症、紧张性抑郁症、产后抑郁症和季节性情感障碍的亚型。在本方面中，特别优选治疗和复发预防mdd和双相情感障碍。

30、在第一个方面的又另一个优选实施方案中，glun2d抑制剂分别用于治疗抑郁发作或上述疾病。

31、本发明的第一方面可以替代地表达如下：一种治疗或预防抑郁发作的方法，所述抑郁发作发生于(i)如icd-10:f32中所定义的单独发生；(ii)如icd-10:f31中所定义的作为双相情感障碍的一部分发生；(iii)如icd-10:f33中所定义的作为复发性抑郁障碍的一部分发生；或(iv)如icd-10:f34中所定义的作为持续性心境障碍的一部分发生，所述方法包括向有需要的个体施用glun2d抑制剂，其中所述glun2d抑制剂不是r,s-氯胺酮或其药学上可接受的盐、s-氯胺酮或其药学上可接受的盐或r-氯胺酮或其药学上可接受的盐。上述第一方面的所有实施方案当然也适用于作为治疗方法的主题的这种替代表达。

32、在第二方面，本发明涉及一种mglur2抑制剂(其也可以称为谷氨酸受体2的抑制剂)，其用于治疗或复发预防如下发生的抑郁发作：(i)如icd-10:f32中所定义的单独发生；(ii)如icd-10:f31中所定义的作为双相情感障碍的一部分发生；(iii)如icd-10:f33中所定义的作为复发性抑郁障碍的一部分发生；或(iv)如icd-10:f34中所定义的作为持续性心境障碍的一部分发生，其中mglur2抑制剂不是2r,6r-羟基去甲氯胺酮(hnk)或其药学上可接受的盐。

33、在其一个实施方案中，mglur2抑制剂导致去抑制和/或增加突触可塑性。在一个实施方案中，去抑制和/或增加突触可塑性是由于mglur2抑制导致表达mglur2的突触前细胞的自抑制被抑制。这会破坏突触前细胞中的自调节抑制回路。

34、在另一实施方案中，mglur2抑制剂选自靶向mglur2的小分子、靶向mglur2的抗体或其抗原结合片段、靶向mglur2 mrna的反义寡核苷酸、靶向mglur2 mrna的小干扰rna(sirna)、靶向mglur2 mrna的短发夹rna(shrna)、靶向mglur2 mrna的micorna(mirna)和靶向mglur2基因转录的crispr向导rna(sgrna)。

35、在优选的实施方案中，mglur2抑制剂是靶向mglur2的小分子，其中小分子可以例如是式(ii)的化合物：

36、

37、在优选实施方案中，mglur2抑制剂是靶向mglur2 mrna的反义寡核苷酸，其中反义寡核苷酸能够结合至和/或至少部分互补于mglur2基因的区域或其调控元件，优选所述基因紧邻的至少一种调控元件。

38、在另一优选实施方案中，mglur2抑制剂为靶向mglur2 mrna的sirna，其中所述sirna能够干扰mglur2基因的基因表达，且包括至少部分互补于mglur2基因的15个核苷酸的第一链，以及长度为15至30个核苷酸的第二链，其中第一链和第二链的至少12个核苷酸彼此互补，并形成sirna双链。例如，所述第一链具有seq id no:3的序列，而所述第二链具有seq id no:4的序列。

39、在另一优选实施方案中，mglur2抑制剂为靶向mglur2基因转录的sgrna，其中所述sgrna至少部分地与mglur2基因的15个核苷酸或其上游调控元件互补，并且其中另外施用缺乏内切酶活性的crispr蛋白，优选地crispr蛋白与至少krüppel相关盒(krab)蛋白的结构域融合。

40、在特别优选的实施方案中，抑郁发作选自单独发生的抑郁发作和在双相情感障碍、复发性抑郁障碍、持续性心境障碍和重度抑郁障碍(mdd)期间发生的抑郁发作，所述重度抑郁障碍包括mdd的亚型，例如特别是忧郁性抑郁症、非典型抑郁症、紧张性抑郁症、产后抑郁症和季节性情感障碍的亚型。在本方面中，特别优选治疗和复发预防在双相情感障碍和mdd期间发生的抑郁障碍的亚型。在本方面中，特别优选治疗或复发预防在mdd或双相情感障碍期间发生的抑郁障碍。

41、由于抑郁发作是上述疾病的主要症状，因此第二方面可以替代地在实施方案中表述为用于治疗或复发预防疾病本身，即用于双相情感障碍、复发性抑郁障碍、持续性心境障碍和重度抑郁障碍(mdd)的治疗或复发预防，所述重度抑郁障碍包括mdd的亚型，例如特别是忧郁性抑郁症、非典型抑郁症、紧张性抑郁症、产后抑郁症和季节性情感障碍的亚型。在本方面中，特别优选治疗或复发预防mdd和双相情感障碍。

42、在第二个方面的又另一优选实施方案中，mglur2抑制剂分别用于治疗抑郁发作或上述疾病。

43、本发明的第二方面可以替代地表达如下：一种治疗或预防抑郁发作的方法，所述抑郁发作发生于(i)如icd-10:f32中所定义的单独发生；(ii)如icd-10:f31中所定义的作为双相情感障碍的一部分发生；(iii)如icd-10:f33中所定义的作为复发性抑郁障碍的一部分发生；或(iv)如icd-10:f34中所定义的作为持续性心境障碍的一部分发生，所述方法包括向有需要的个体施用mglur2抑制剂，其中所述mglur2抑制剂不是2r,6r-羟基去甲氯胺酮(hnk)或其药学上可接受的盐。上述第一方面的所有实施方案当然也适用于作为治疗方法的主题的这种替代表达。

44、在第三方面，本发明涉及一种载体，其编码(i)glun2d抑制剂，选自靶向glun2dmrna的反义寡核苷酸、靶向glun2d mrna的sirna、靶向glun2d mrna的shrna、靶向glun2dmrna的mirna和靶向glun2d基因转录的sgrna，或(ii)mglur2抑制剂，选自靶向mglur2 mrna的反义寡核苷酸、靶向mglur2 mrna的sirna、靶向mglur2 mrna的shrna、靶向mglur2 mrna的mirna和靶向mglur2基因转录的sgrna，用于治疗或复发预防以下发生的抑郁发作：(i)如icd-10:f32中所定义的单独发生；(ii)如icd-10:f31中所定义的作为双相情感障碍的一部分发生；(iii)如icd-10:f33中所定义的作为复发性抑郁障碍的一部分发生；或(iv)如icd-10:f34中所定义的作为持续性心境障碍的一部分发生。

45、上文针对第一和第二方面概述的涉及特定抑制剂以及抑郁发作和包括抑郁发作作为主要症状的疾病的实施方案也适用于第三方面。

46、本发明的第三方面也可以替代地表述如下：一种治疗或预防以下发生的抑郁发作的方法：(i)如icd-10:f32中所定义的单独发生；(ii)如icd-10:f31中所定义的作为双相情感障碍的一部分发生；(iii)如icd-10:f33中所定义的作为复发性抑郁障碍的一部分发生；或(iv)如icd-10:f34中所定义的作为持续性心境障碍的一部分发生，该方法包括向有需要的个体施用载体(i)glun2d抑制剂，所述glun2d抑制剂选自靶向glun2d mrna的反义寡核苷酸、靶向glun2d mrna的sirna、靶向glun2d mrna的shrna、靶向glun2d mrna的mirna和靶向glun2d基因转录的sgrna，或(ii)mglur2抑制剂，所述mglur2抑制剂选自靶向mglur2 mrna的反义寡核苷酸、靶向mglur2 mrna的sirna、靶向mglur2 mrna的shrna、靶向mglur2 mrna的mirna和靶向mglur2基因转录的sgrna。

47、在第四方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含glun2d抑制剂和药学上可接受的赋形剂，其中所述glun2d抑制剂不是r,s-氯胺酮或其药学上可接受的盐、s-氯胺酮或其药学上可接受的盐、或r-氯胺酮或其药学上可接受的盐，或mglur2抑制剂，其中所述mglur2抑制剂不是2r,6r-羟基去甲氯胺酮(hnk)或其药学上可接受的盐，所述药物组合物优选用于治疗或复发预防以下发生的抑郁发作：(i)如icd-10:f32中所定义的单独发生；(ii)如icd-10:f31中所定义的作为双相情感障碍的一部分发生；(iii)如icd-10:f33中所定义的作为复发性抑郁障碍的一部分发生；或(iv)如icd-10:f34中所定义的作为持续性心境障碍的一部分发生。在第四方面的实施方案中，glun2d抑制剂进一步不是式(i)化合物：

48、

49、在第四方面的一个实施方案中，glun2d抑制剂选自靶向glun2d的小分子、靶向glun2d的抗体或其抗原结合片段、靶向glun2d mrna的反义寡核苷酸、靶向glun2d mrna的小干扰rna(sirna)、靶向glun2d mrna的短发夹rna(shrna)、靶向glun2d mrna的microrna(mirna)和靶向glun2d基因转录的crispr-guide rna(sgrna)。在该实施方案中，靶向glun2d的小分子可以不是式(i)的化合物：

50、

51、在第四方面的实施方案中，glun2d抑制剂选自靶向glun2d mrna的反义寡核苷酸、靶向glun2d mrna的sirna、靶向glun2d mrna的shrna、靶向glun2d mrna的mirna和靶向glun2d基因转录的sgrna，并且药学上可接受的赋形剂包含脂质。

52、在第四方面的又另一个实施方案中，mglur2抑制剂选自靶向mglur2的小分子、靶向mglur2的抗体或其抗原结合片段、靶向mglur2 mrna的反义寡核苷酸、靶向mglur2 mrna的小干扰rna(sirna)、靶向mglur2 mrna的短发夹rna(shrna)、靶向mglur2 mrna的microrna(mirna)和靶向mglur2基因转录的crispr向导rna(sgrna)。

53、在第四方面的又另一个实施方案中，mglur2抑制剂选自靶向mglur2mrna的反义寡核苷酸、靶向mglur2 mrna的sirna、靶向mglur2 mrna的shrna、靶向mglur2 mrna的mirna和靶向mglur2基因转录的sgrna；并且药学上可接受的赋形剂包含脂质。

54、在第四方面的优选实施方案中，glun2d抑制剂是靶向glun2d mrna的sirna，药学上可接受的赋形剂包含至少两种脂质，并且药物组合物是脂质制剂，优选是lnp制剂。

55、在第四方面的又另一个优选实施方案中，mglur2抑制剂是靶向mglur2mrna的sirna，药学上可接受的赋形剂包含至少两种脂质，并且药物组合物是脂质制剂，优选是lnp制剂。

技术实现思路