一种4-（辛基氨基）吡啶的制备方法与流程

本发明涉及有机合成，尤其涉及一种4-(辛基氨基)吡啶的制备方法。

背景技术：

1、4-(辛基氨基)吡啶，英文名称：4-(octylamino)pyridine，其cas registrynumber(s):64690-19-3，熔点为70-73℃，其化学结构为：

2、

3、4-(辛基氨基)吡啶是抗菌剂奥替尼啶的关键中间体。奥替尼啶盐酸盐是一种新型的抗菌剂，它的作用与季铵类化合物类似，通过在作用点与细胞毒素结合而发挥活性，对革兰氏阳性菌、阴性菌和真菌都具有很好的抗菌作用，并且这种抗菌能力不受干扰物(如血液，粘液)影响，常被用于皮肤，粘膜和开放性伤口的消毒。

4、现有技术中的4-(辛基氨基)吡啶的合成路线有如下几种：

5、1、us4206215，wo2021/13997和journal of medicinal chemistry,1984,vol.27,#11,p.1457-1464等文献是以辛醛和4-氨基吡啶为原料，在钯碳催化剂存在下进行胺化还原反应，制备4-(辛基氨基)吡啶。

6、反应方程式：

7、

8、辛醛的价格非常昂贵，在反应过程中大量的被氢气还原为辛醇，导致成本很高，不适合商业化的生产。

9、2、kr2017/13425以及synlett,2000,#1,p.116-118等文献是以4-氯吡啶或者其盐酸盐和正辛胺为原料，在高温下反应得到4-(辛基氨基)吡啶。

10、反应方程式：

11、

12、4-氯吡啶或者其盐酸盐的价格常昂贵，在反应过程中需要约180-220℃的高温，原料4-氯吡啶容易升华，堵塞管道，对设备要求非常高，不适合放大生产。

13、综上所述，寻找一种具备“原料成本低、产品纯度和产率高、三废少”优势的合成4-(辛基氨基)吡啶的方法，成为目前亟待解决的技术问题。。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明提出了一种4-(辛基氨基)吡啶的临氢胺化工艺，使其具有反应时间短、产品纯度和产率高等优点，达到了绿色化学工艺的要求。

2、本发明的技术方案是这样实现的：本发明提供了一种4-(辛基氨基)吡啶的制备方法，其包括如下步骤：

3、步骤一、混合正辛醇和4-氨基吡啶，搅拌加热得到第一溶液；

4、步骤二、在微填充床内装入醇/酮胺化催化剂，以氢气循环催化剂，并将微填充床内的温度升温至200-250℃，然后向微填充床内通入第一溶液和氢气进行反应，微填充床内反应压力为1-1.5mpa，反应后输出产物进行气液分相，对液相产物进行取样检测，反应至液相产物中4-氨基吡啶的物质量占比≤0.2％时，将液相产物冷却浓缩精制，得到4-(辛基氨基)吡啶。

5、上述实施方式的反应式如下：

6、

7、在一些实施方式中，步骤一中，正辛醇与4-氨基吡啶的摩尔比为(2-10)：1。

8、在一些实施方式中，步骤一中，正辛醇与4-氨基吡啶的摩尔比为(2-3)：1。

9、在一些实施方式中，步骤一中，加热温度为160-180℃。

10、在一些实施方式中，步骤二中，氢气与第一溶液中的4-氨基吡啶的摩尔比为(20-30)：1。

11、在一些实施方式中，冷却浓缩精制的方法包括，将液相产物冷却至20-25℃，将溶液浓缩至干，加入结晶溶剂升温溶解，然后降温至0-5℃结晶，过滤后烘干得到4-(辛基氨基)吡啶。

12、在一些实施方式中，结晶溶剂为石油醚、戊烷、己烷、异丙醇、乙酸异丙酯中的一种。

13、在一些实施方式中，结晶溶剂为乙酸异丙酯。

14、在一些实施方式中，醇/酮胺化催化剂为迅凯cucat-2400t、cocat-3000q和sncat-6210p中的至少一种。

15、在一些实施方式中，步骤二中，所述反应温度为200-210℃。

16、本发明相对于现有技术具有以下有益效果：

17、本发明的制备方法采用微填充床反应器，通过在反应器内填充包含铜、镍、铬、钴等金属的脱氢/加氢的醇/酮胺化催化剂，使4-氨基吡啶和正辛醇在氢气循环流下反应，高效的连续氢化制备4-(辛基氨基)吡啶，通过对催化剂的优选，以高收率和高纯度的制备4-(辛基氨基)吡啶，具有原料成本低、反应时间短、工艺安全等优点，达到了绿色化学工艺的要求。

技术特征：

1.一种4-(辛基氨基)吡啶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.如权利要求1所述的4-(辛基氨基)吡啶的制备方法，其特征在于，步骤一中，正辛醇与4-氨基吡啶的摩尔比为(2-10)：1。

3.如权利要求1所述的4-(辛基氨基)吡啶的制备方法，其特征在于，步骤一中，正辛醇与4-氨基吡啶的摩尔比为(2-3)：1。

4.如权利要求1所述的4-(辛基氨基)吡啶的制备方法，其特征在于，步骤一中，加热温度为160-180℃。

5.如权利要求1所述的4-(辛基氨基)吡啶的制备方法，其特征在于，步骤二中，氢气与第一溶液中的4-氨基吡啶的摩尔比为(20-30)：1。

6.如权利要求1所述的4-(辛基氨基)吡啶的制备方法，其特征在于，冷却浓缩精制的方法包括，将液相产物冷却至20-25℃，将溶液浓缩至干，加入结晶溶剂升温溶解，然后降温至0-5℃结晶，过滤后烘干得到4-(辛基氨基)吡啶。

7.如权利要求6所述的4-(辛基氨基)吡啶的制备方法，其特征在于，所述结晶溶剂为石油醚、戊烷、己烷、异丙醇、乙酸异丙酯中的一种。

8.如权利要求7所述的所述的4-(辛基氨基)吡啶的制备方法，其特征在于，所述结晶溶剂为乙酸异丙酯。

9.如权利要求1所述的4-(辛基氨基)吡啶的制备方法，其特征在于，所述醇/酮胺化催化剂为迅凯cucat-2400t、cocat-3000q和sncat-6210p中的至少一种。

10.如权利要求1所述的4-(辛基氨基)吡啶的制备方法，其特征在于，步骤二中，所述反应温度为200-210℃。

技术总结本发明涉及有机合成技术领域，具体提出了一种4‑(辛基氨基)吡啶的制备方法，其通过混合正辛醇和4‑氨基吡啶，搅拌加热得到第一溶液；在微填充床内装入醇/酮胺化催化剂，以氢气循环催化剂，并将微填充床内的温度升温至200‑250℃，然后向微填充床内通入第一溶液和氢气进行反应，微填充床内反应压力为1‑1.5MPa，反应后输出产物进行气液分相，对液相产物进行取样检测，反应至液相产物中4‑氨基吡啶的物质量占比≤0.2％时，将液相产物冷却浓缩精制，得到4‑(辛基氨基)吡啶。本发明的制备方法具有原料成本低、反应时间短、工艺安全等优点。使用临氢胺化工艺制备4‑(辛基氨基)吡啶，是一条全新的、具有技术先进性，适合大规模生产。技术研发人员：瞿军,掌鹏程受保护的技术使用者：扬州市普林斯医药科技有限公司技术研发日：技术公布日：2024/11/4