一种苯并噁二嗪衍生物及其电化学合成方法

本发明涉及医药化工中间体合成，尤其涉及一种苯并噁二嗪衍生物及其电化学合成方法。

背景技术：

1、杂环结构广泛存在于许多药物化合物和天然产物中，其中，1,3,4-噁二嗪是一类重要的六元杂环结构，也是多种生物活性分子最重要的骨架之一。1,3,4-噁二嗪结构经常存在于具有显著生物学特征的制药和农用化学品中。具有多种生物学特性，例如抑菌性、抗菌性、杀螨、杀虫和抗惊厥活性。例如，主要用于敏感菌所致的牛、猪、犬、猫的呼吸道、消化道、泌尿道及皮肤等感染的杀菌剂马波沙星；对单纯疱疹病毒具有抗病毒活性的化疗药物oxadin；杜邦公司开发的对鳞翅目幼虫起作用的吲哚威。因此，构建1,3,4-噁二嗪母核的通用策略在基于片段的药物发现方面是十分重要的措施。

2、文献报道的该类化合物的合成方法主要有：金属催化的c-h活化、纳米催化剂催化环化、碱溶液分子间高温环合、酸催化还原偶联合成、氧化剂介导的分子间环化等手段。其中代表性的合成法有：2015年，王磊教授的团队开发了一种4-(二甲基氨基)吡啶(dmap)催化的联烯酸酯与n-酰基二氮烯的[2+4]环加成反应，为1,3,4-噁二嗪提供了一条原子效率高的途径。然而，该方法的实用性受到作为起始材料的n-酰基二氮烯的不稳定性的限制。(zhang,q.；meng,l.g.；zhang,j.；wang,l.dmap-catalyzed[2+4]cycloadditions ofallenoates with n-acyldiazenes:direct method to1,3,4-oxadiazinederivatives.org lett.2015,17,3272-5.)2018年，fayez m.eissa报道了将邻溴苯酚和酰酰肼衍生物在nahco3水溶液的乙二醇中回流反应，得到噁二嗪衍生物。(eissa,f.m.,greensynthesis.antibacterial,and antifungal activities of 1,3,4-oxadiazines.j.heterocycl.chem.2018,55,1479-1483.)2017年，vaezeh fathi vavsari等人通过环己基异氰酸酯、酰肼衍生物和环状酮三组分，用sba·pr-so3h作为催化剂，通过催化剂的孔径中间体在其上的空间取向，合成1,3,4-噁二嗪。(fathivavsari,v.；mohammadiziarani,g.；balalaie,s.；badiei,a.；golmohammadi,f.；ramezanpour,s.；rominger,f.unexpectedsynthesis of 1,3,4-oxadiazines using extraordinary effect of sba-pr-so3h asthe nano-catalyst.chemistryselect.2017,2,3496-3499.)2018年，t.prabhakar reddy团队用对醌醇、偶氮亚胺为底物，和催化量的碱(kotbu)催化[3+3]环加成合成1,3,4-噁二嗪。(reddy,t.p.；krishna,a.v.；ramachary,d.b.catalytic[3+3]-cycloaddition forregioselective preparation of tricyclic oxadiazines.org lett.2018,20,6979-6983.)2020年，钟芳锐课题组提出了一种血红素催化氧化苯酚和腙形成亚胺[3+3]环加成合成1,3,4-噁二嗪。(zuo,h.；qin,j.；zhang,w.；bashir,m.a.；yu,q.；zhao,w.；wu,g.；zhong,f.hemin-catalyzed oxidative phenol-hydrazone[3+3]cycloaddition enablesrapid construction of1,3,4-oxadiazines.org lett.2020,22,6911-6916.)2021年，jose cortes vazquez小组开发了由sc(otf)3催化，1,3-偶极二氮丙啶和偶极醌的协同活化[3+3]环化反应合成1,3,4-噁二嗪。(cortes vazquez,j.；davis,j.；nesterov,v.n.；wang,h.；luo,w.sc(otf)3-catalyzed formal[3+3]cycloaddition reaction ofdiaziridines and quinones for the synthesis ofbenzo[e][1,3,4]oxadiazines.orglett.2021,23,3136-3140.)

3、虽然1,3,4-噁二嗪的合成方法很多，但仍存在如合成步骤繁多、原料昂贵、使用金属催化剂、氧化剂、反应条件苛刻、三废量较大等不足。因此，开发高效、清洁、廉价的1,3,4-噁二嗪衍生物的合成方法仍然具有极其重要的意义。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明提供了一种苯并噁二嗪衍生物的电化学合成方法，以解决现有合成方法工艺复杂、需要使用大量试剂、反应条件苛刻、三废量较大的问题。

2、为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、一种苯并噁二嗪衍生物的电化学合成方法，包含以下步骤：

4、将腙化合物和对氨基苯酚化合物在通电条件下进行电化学反应，得到苯并噁二嗪衍生物；

5、所述苯并噁二嗪衍生物的结构为

6、所述腙化合物的结构为

7、所述对氨基苯酚化合物的结构为

8、其中，r1包括烷基、苯基、苯乙基、噻吩环和吡啶环中的一种；

9、r2包括烷基、烷氧基和卤素中的一种；

10、r3包括烷基、烷氧基、卤素和三氟甲基中的一种；

11、r4包括叔丁氧羰基、乙氧甲酰基和对甲苯磺酰基中的一种；

12、r5包括烷基、烷氧基和卤素中的一种。

13、优选的，所述腙化合物和对氨基苯酚化合物摩尔比为0.5～1：1～1.5。

14、优选的，所述电化学反应的电流为1～5ma，时间为10～22h。

15、优选的，所述电化学反应在有机溶剂中进行。

16、优选的，有机溶剂包括乙腈、丙酮和四氢呋喃中的一种或几种；

17、所述腙化合物与有机溶剂的摩尔体积比为0.1～1mmol：6ml。

18、优选的，所述电化学反应的反应体系中还包括电解质。

19、优选的，电解质包括四丁基四氟硼酸铵、六氟磷酸钾、四丁基六氟磷酸铵和高氯酸锂中的一种或几种；

20、所述腙化合物与电解质的摩尔比为0.5～1：0.5～1。

21、本发明的另一目的是提供一种所述电化学合成方法制备得到的苯并噁二嗪衍生物。

22、经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

23、本发明公开的制备方法避免使用有毒或危险的氧化还原剂、价格昂贵的金属催化剂、无需酸碱添加剂；在常温下可发生反应，仅使用电氧化诱导羟基氧自由基与腙进行分子间加成合成苯并噁二嗪衍生物，反应条件温和；副产物为氢气，绿色环保；本发明得到的苯并噁二嗪衍生物是是一类重要的药物活性结构母体，具有广泛的药理作用，本发明所合成目标结构能够有效杀灭铜绿假单胞菌及金黄色葡萄球菌，可以进一步开发成新型抗菌药物。而且本发明合成苯并噁二嗪衍生物方法具有原料易得、操作简单、电解质以及溶剂可套用等特点，有较大的实施价值和社会经济效益。