一种光氧化还原催化去消旋化合成轴向手性N-芳基喹唑啉酮的方法

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种光氧化还原催化去消旋化合成轴向手性n-芳基喹唑啉酮的方法。

背景技术：

1、通过不对称催化合成对映体纯分子不仅需要精确的对映选择性，还需要高产率，这通常受到所采用方法的反应性和化学选择性的影响。在这种情况下，去消旋化，即将外消旋分子直接转化为其对映富集形式，提供了一种更高效的方法，因为它允许使用通过简单高效的化学转化从现成原料中获得的预合成起始底物。最近，与可见光驱动的光催化相结合，因其能够补偿熵减少所需的化学能量并防止在激发态下立体中心的消除和重建之间的微观可逆性而引起了化学家的极大兴趣。因此，光催化去消旋化无需外部化学计量试剂，同时在可持续性、原子经济性和效率方面提供了理想的合成平台。作为一个示例性代表，它已被成功用于促进富含对映异构体联烯的构建，受益于bach研究组的显著贡献(图1)。这些反应成功的关键在于通过能量转移(ent)在三重态光催化剂和基态烯烃之间生成三重态烯烃的可行性。因此，所采用的光催化剂必须具有足够高的三重态能量，超过底物的三重态能量，这是一个固有要求。然而，由于可见光子的能量有限(<300kj·mol-1)以及在能量传递过程中不可避免的能量损失，这种基于ent方法的轴向手性底物的可行性受到相当大的限制。因此，尽管有大量可用的各种轴向手性分子，只有烯烃仍然是光催化去消旋化的可行候选者。

2、在众多轴向手性分子中，喹唑啉酮衍生物因其含氮芳香杂环(氮杂芳烃)在天然产物和生物活性化合物中作为重要结构基架的广泛存在，越来越受到化学家的关注。迄今为止，已经开发了几种高效的方法用于构建在3位具有c-n轴的富含对映异构体的实体，包括n-芳基的去对称化、蒽酰胺与醛的串联缩合和氧化、以及喹唑啉酮的烯丙基取代-异构化(图2)。值得注意的是，尽管2位喹唑啉酮环上组装重要氮杂芳烃(如吡啶和喹啉)在制药中的潜在应用，但尚无相关报道。此外，目前也没有描述1-c-n轴形成的实例，因此，开发一种高效且模块化的去消旋化策略，从而实现精确合成具有重要价值的轴向手性2-氮杂芳基功能化的3-芳基和1-芳基喹唑啉酮具有重要意义。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种光氧化还原催化去消旋化合成轴向手性n-芳基喹唑啉酮的方法。

2、为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、一种光氧化还原催化去消旋化合成轴向手性n-芳基喹唑啉酮的方法，过程如下：

4、(1)在保护气氛下，式i所示的外消旋体化合物在有机溶剂a中以ir[df(cf3)ppy]2(dtbbpy)pf6作为光敏剂、螺环手性膦酸cpa作为手性催化剂，在可见光照射下于室温～-40℃反应完全，分离纯化得到中心手性的化合物1；

5、(2)中心手性的化合物1在有机溶剂b中以ddq为氧化剂，在-30℃～-40℃反应完全，经后处理得到轴向手性n-芳基喹唑啉酮2；

6、

7、其中，r1为h、甲基、f、cl、br、cf3、甲氧基，r2为甲基、乙基、丙基、异丙基，r3为h、f、br、i、甲基、甲氧基、cf3、乙腈基和异丙基中的一个或两个，或者r3和r2为邻位时，r2和r3组成五元环、六元环，式a中的n-芳基为r4为h、f、cl、br、甲基、甲氧基、cf3、苯基、乙烯基、乙炔基、-coome、

8、优选地，ir[df(cf3)ppy]2(dtbbpy)pf6的加入量为化合物i的(1.0～1.5)mol％，螺环手性膦酸cpa的加入量为化合物i的(5～20)mol％，ddq的加入量为化合物1的1.1～10摩尔倍。

9、优选地，有机溶剂a为甲苯、邻二甲苯、氯苯或乙腈，有机溶剂b为thf。

10、优选地，所述可见光由3w的蓝色led提供，光波长为450～455nm。

11、优选地，化合物1b生成化合物2b的反应中还需加入化合物1b 1.5倍摩尔量的alcl3。

12、其中，化合物2a的合成路线如下：

13、

14、具体为如下结构的化合物：

15、

16、

17、化合物2b的合成路线如下：

18、

19、具体为如下结构的化合物：

20、

21、本申请提供了一种光氧化还原催化去消旋化方法，成功合成了轴向手性n-芳基喹唑啉酮。该催化平台涉及ir(iii)络合物作为光敏剂和手性布朗斯特酸，能够轻松氧化易得的2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮以消除立体中心。随后，自由基中间体的单电子还原生成的阴离子可以进行对映选择性质子化以重建立体中心。因此，合成了各种有价值的2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮，产率和对映体过量(ee)均非常优异。因此，该方法首次实现了药物重要的2-氮芳基功能化3-芳基和1-芳基喹唑啉酮的合成。这种去消旋化策略的成功依赖于精心选择的有效ir(iii)光敏剂，该光敏剂抑制竞争性歧化反应，确保高化学选择性。此外，布朗斯特酸催化剂在对映选择性质子化中的不可或缺性能够抑制背景反应，并为手性催化剂在此类具有挑战性的非对称转化中提供足够的对映控制提供了重要机会。这一发现预计将进一步激发对各种光氧化还原去消旋化反应的探索，促进合成更多具有高度期望的轴向手性分子。

技术特征：

1.一种光氧化还原催化去消旋化合成轴向手性n-芳基喹唑啉酮的方法，其特征在于，过程如下：

2.根据权利要求1所述光氧化还原催化去消旋化合成轴向手性n-芳基喹唑啉酮的方法，其特征在于，ir[df(cf3)ppy]2(dtbbpy)pf6的加入量为化合物i的(1.0～1.5)mol％，螺环手性膦酸cpa的加入量为化合物i的(5～20)mol％，ddq的加入量为化合物1的的1.1～10摩尔倍。

3.根据权利要求1所述光氧化还原催化去消旋化合成轴向手性n-芳基喹唑啉酮的方法，其特征在于，有机溶剂a为甲苯、邻二甲苯、氯苯或乙腈，有机溶剂b为thf。

4.根据权利要求1所述光氧化还原催化去消旋化合成轴向手性n-芳基喹唑啉酮的方法，其特征在于，所述可见光由3w的蓝色led提供，光波长为450～455nm。

5.根据权利要求1所述光氧化还原催化去消旋化合成轴向手性n-芳基喹唑啉酮的方法，其特征在于，化合物1b生成化合物2b的反应中还需加入化合物1b 1.5倍摩尔量的alcl3。

技术总结本发明公开一种光氧化还原催化去消旋化合成轴向手性N‑芳基喹唑啉酮的方法，属于有机合成领域，该方法以式I所示的外消旋体为原料，在有机溶剂中以Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6作为光敏剂、螺环手性膦酸CPA作为手性催化剂，在可见光照射下于室温～‑40℃反应完全，分离纯化得到中心手性的化合物1，中心手性的化合物1在有机溶剂B中以DDQ为氧化剂，在‑30℃～‑40℃反应完全，经后处理得到轴向手性N‑芳基喹唑啉酮2，本申请高效合成具有重要价值但难以获得的轴向手性2‑氮杂芳基功能化喹唑啉酮。底物范围广泛，通过去消旋化实现2,3‑二氢喹唑啉‑4(1H)‑酮对映体的富集，再通过简单氧化该对映体，实现N‑3轴和从未报道的N‑1轴组装。技术研发人员：尹艳丽,江智勇,王乐受保护的技术使用者：河南工业大学技术研发日：技术公布日：2024/11/4