一种4-溴噻吩并[2,3-c]吡啶-2-羧酸乙酯的制备方法

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种4-溴噻吩并[2,3-c]吡啶-2-羧酸乙酯的制备方法。

背景技术：

1、4-溴噻吩并[2,3-c]吡啶-2-羧酸乙酯是一种重要的有机合成中间体，可用于合成具有抗病毒活性、治疗高尿酸血症或中枢神经系统类疾病等生物活性分子。目前，有关该中间体的合成方法报道较少，且市场上难以购买，因此开发一条简单高效的合成方法来制备4-溴噻吩并[2,3-c]吡啶-2-羧酸乙酯具有重要意义。

2、文献调研发现，目前4-溴噻吩并[2,3-c]吡啶-2-羧酸乙酯的合成主要采取以下两种方法：

3、方法一：国际专利wo2016150255 a1、wo2018172250a1、wo2015131856a1和wo2023044171a1分别报道了利用3,5-二溴异烟醛在碳酸铯的作用下与巯基乙酸乙酯发生关环反应得到了目标产物4-溴噻吩并[2,3-c]吡啶-2-羧酸乙酯。该方法使用的原料3,5-二溴异烟醛价格昂贵，巯基乙酸乙酯气味较大且对皮肤具有刺激作用，故不符合工业化生产的要求。

4、

5、方法二：文献“synthesis ofthieno[2,3-c]pyridine derived grk2 inhibitors

6、(monatsheftefuerchemie,2023,154(12),1339-1357)”中报道了利用3,5-二溴异烟醛和巯基乙酸乙酯在碳酸钾的催化作用下经关环反应得到了目标物4-溴噻吩并[2,3-c]吡啶-2-羧酸乙酯。该方法同样存在原料价格昂贵且毒性较高等缺点，故也不满足放大生产的要求。

7、

技术实现思路

1、本发明针对上述现有技术的不足，旨在提供一种原料价廉易得、合成方法操作简单、反应条件温和，对设备要求较低、技术上可行、经济上合理、性价比较高的适合工业化生产的4-溴噻吩并[2,3-c]吡啶-2-羧酸乙酯的制备方法。

2、本发明4-溴噻吩并[2,3-c]吡啶-2-羧酸乙酯的制备方法，包括如下步骤：

3、以5-溴-4-碘吡啶-3-硫醇与丙炔酸乙酯为原料，在催化剂和碱的作用下经sonogashira偶联和关环串联反应得到4-溴噻吩并[2,3-c]吡啶-2-羧酸乙酯。

4、反应路线如下所示：

5、

6、所述催化剂选自铜催化剂、钯催化剂、钯铜合金催化剂、镍催化剂或铂催化剂中的任意一种或至少两种的组合，优选钯催化剂；特别优选四三苯基膦钯或双三苯基膦二氯化钯。

7、所述碱选自三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、n,n-二甲基苯胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的任意一种，优选三乙胺。

8、反应是在溶剂的存在下进行，所述溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、甲苯、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、n-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙腈中的任意一种，优选n,n-二甲基甲酰胺或甲苯。

9、其中，5-溴-4-碘吡啶-3-硫醇、丙炔酸乙酯、催化剂和碱的摩尔比为1:1.0-1.5:0.1-0.5:1.0-2.0。例如1:1.0:0.1:1.0、1:1.1:0.2:1.2、1:1.2:0.3:1.5、1:1.3:0.4:1.6或1:1.5:0.5:2.0等。

10、本发明反应在室温至所用溶剂的沸点之间均可，例如10℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、60℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃等，或者在溶剂沸点即回流状态下进行反应。反应时间为0.5-48小时，例如0.5小时、1小时、3小时、5小时、8小时、10小时、12小时、15小时、18小时、20小时、23小时、25小时、28小时、30小时、33小时、35小时、38小时、40小时、44小时或48小时。

11、进一步，反应过程具体包括如下步骤：

12、将5-溴-4-碘吡啶-3-硫醇用n,n-二甲基甲酰胺溶解，室温下依次加入丙炔酸乙酯、钯催化剂和碱，体系氮气气氛加热条件下反应过夜，tlc监测反应完毕后，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，残余物经柱色谱提纯，得到淡黄色固体即为产物4-溴噻吩并[2,3-c]吡啶-2-羧酸乙酯。

13、相对于现有技术，本发明的有益效果体现在：

14、本发明制备4-溴噻吩并[2,3-c]吡啶-2-羧酸乙酯的方法，反应操作简单，反应条件温和，原料价廉易得，对设备要求低，适合工业化大生产的需求。

技术特征：

1.一种4-溴噻吩并[2,3-c]吡啶-2-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

10.根据权利要求1-9中任一项所述的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

技术总结本发明公开了一种4‑溴噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2‑羧酸乙酯的制备方法，利用5‑溴‑4‑碘吡啶‑3‑硫醇与丙炔酸乙酯在催化剂和碱的作用下经Sonogashira偶联和关环串联反应得到4‑溴噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2‑羧酸乙酯。本发明方法采用的原料价廉易得，合成方法操作简单，反应条件温和，对设备要求较低，适合工业化大生产的需求。技术研发人员：杜永磊,朱满洲,陈宝乾,强泽明,徐三能受保护的技术使用者：安徽大学技术研发日：技术公布日：2024/11/4