一种双金属铱配合物偶联物、制备方法和在溶栓中的应用与流程

本发明属于光动力治疗药物，具体涉及一种双金属铱配合物偶联物、制备方法和在溶栓中的应用。

背景技术：

0、技术背景

1、光疗包括光动力疗法(pdt)和光热治疗(ptt)，是一类新兴的、非侵入性的、可实时控制的光刺激手段，在疾病治疗领域有广阔的应用前景。与传统的药物和手术相比，光疗法具有无创、毒性小、操作简单、恢复快等内在优势，在医学领域备受关注。

2、手术切除栓子或药物溶栓是临床治疗血栓性疾病的主要方法。然而，目前溶栓药物由于其选择性低、半衰期短和不可忽视的出血风险，往往只表现出有限的治疗效果。近年来，以非侵入性的方式将光敏剂应用于心脑血管系统疾病的诊疗引起了广泛关注，尤其在溶栓方面，有潜力成为代新一代的治疗手段。

3、虽然ptt在溶栓治疗中显示出一定的潜力，ptt对附近组织的非特异性热损伤是限制其应用的难题，另外高成本、光热效应不足、生物降解性低以及可能具有的毒性也限制了ptt在溶栓治疗中的临床转化。pdt由于起效快、不良反应轻、可以与其他疗法联合使用等优势，已被用于溶栓的治疗研究中。不过pdt的临床应用同样受限于其对氧气的依赖性、光敏剂的ros生成效率不足等因素，并与ptt一样存在光源波长不足导致透深度受限问题。

4、随着研究的深入，ptt和pdt集成到单一体系中协同治疗展示出高效安全的应用前景。ptt的氧非依赖性可以弥补pdt的氧依赖性，同时ptt的局部热效应可以加快局部血循环而增加局部供氧，促进局部pdt。

5、过渡金属材料因具有丰富的激发态性质，如高发光量子效率、超长发光寿命、高稳定性发光以及多色发光等优势而备受青睐。相较于其他过渡金属配合物，环金属铱配合物具有长的三重态激发寿命、大的stokes位移和杰出的光热产生能力，是目前应用最广泛的一类过渡金属配合物材料。2020年，东南大学的苟少华教授团队首次基于简单的骨架结构，合理设计了具有供体-受体-供体(d-a-d)的金属铱配合物，利用光动力和光热的协同作用实现了高效的抗血栓治疗效果，但是这种光敏剂合成较为复杂，限制了其广泛应用。(aniridium(iii)complex bearing a donor–acceptor–donor type ligand for nir-triggered dual phototherapy[j].advanced functional materials,2020.)。2021年，发明人基于卟啉的骨架结构，合理设计了具有单核、四核的金属铱配合物，并实现了优异的光热性能，但荧光发光的光敏剂会因其自身背景影响成像效果(张丽苹.基于金属铱配合物和有机小分子的深红/近红外光光敏剂的设计合成及其光学治疗应用研究[d].东北师范大学,2021.)。

6、目前，适用于ptt和pdt集成疗法的铱配合物依然有限，并且针对血栓微环境的药物设计报道很少，提供更多的可用于集成疗法铱配合物，对溶栓治疗的临床选择具有重要意义。

技术实现思路

1、为了解决上述问题，本发明的目的之一在于提供一种双金属铱配合物偶联物，该双金属铱配合物偶联物的结构式如式(ⅰ)所示：

2、

3、本发明的目的之二在于提供一种如上所述的双金属铱配合物偶联物的制备方法，包括以下步骤：

4、s1.在氮气保护下，将ircl3·3h2o和苯基吡啶配体加热回流反应，得到苯基吡啶铱二氯桥[ir(ppy)2cl2]2；

5、s2.在氮气保护下，将所述苯基吡啶铱二氯桥和卟啉席夫碱配体在溶剂的作用下，置于黑暗处，进行回流反应，反应结束后，按照与苯基吡啶铱二氯桥的摩尔比1:5加入六氟磷酸钾继续搅拌，得到双核金属铱配合物2ir；

6、s3.在氮气保护下，将所述双核金属铱配合物2ir与醋酸铜混合，加入15ml0.1mmol dmf作为反应溶剂，80℃搅拌8h进行反应，得到双金属铱配合物偶联物cuir。

7、优选的，步骤s1中，所述ircl3·3h2o和苯基吡啶配体的摩尔比为1:(2.5～3)。

8、优选的，所述溶剂为2-乙二醇乙醚。

9、优选的，步骤s1中，所述回流反应的温度为120～130℃，所述回流反应的时间为24～30h。

10、优选的，步骤s2中，所述苯基吡啶铱二氯桥和卟啉席夫碱配体的摩尔比为1:1。

11、优选的，步骤s2中，所述回流反应的温度为75～80℃，所述回流反应的时间为8h。

12、优选的，步骤s2中，所述溶剂为二氯甲烷和甲醇(v:v＝1:1)。

13、优选的，步骤s3中，所述2ir与醋酸铜的摩尔比为1:(3～5)。

14、该制备方法的合成路径表示如下：

15、

16、

17、s1.向装有溶剂和水的反应容器中，按照摩尔比1:(2.5～3)加入ircl3·3h2o和苯基吡啶配体，在氮气保护下进行加热回流反应，120～130℃下回流反应24～30h，待反应冷却至室温，再向其中加入大量的不良溶剂水以析出沉淀并进行过滤，用大量的水和乙醇冲洗掉所述溶剂，所得到的固体干燥即为苯基吡啶铱二氯桥[ir(ppy)2cl2]2(l2)；

18、上述反应容器中的溶剂优选为2-乙二醇乙醚。

19、s2.按摩尔比1:1，向反应容器中加入上述得到的苯基吡啶铱二氯桥[ir(ppy)2cl2]2和卟啉席夫碱配体，然后加入溶剂，所述溶剂为二氯甲烷和甲醇(v:v＝1:1)，在充分充入惰性气体n2的情况下，将反应置于黑暗处，进行回流反应，回流反应的温度为75～80℃，反应时间为8h，待反应结束冷却至室温时，向瓶内溶液中加入六氟磷酸钾固体，继续在室温下搅拌45～60min，利用旋转蒸发仪除去体系中的溶剂，之后用二氯甲烷和水进行萃取以除去多余的六氟磷酸钾固体，并将得到的物质用石油醚进行洗涤并干燥，柱色谱法纯化，得到紫红色固体即2ir。

20、s3.在氮气保护下，将步骤s2制备的2ir与醋酸铜按照摩尔比1:(3～5)混合，加入dmf作为反应溶剂，80℃搅拌8h进行反应，得到的产物用二氯甲烷和水萃取，利用旋转蒸发仪除去体系中的溶剂，干燥即可得到红色固体产物即双金属铱配合物偶联物cuir。

21、上述的制备路线主要为了解释说明本发明，而不是对其进行限制。

22、本发明的目的之三在于提供一种纳米粒子，该纳米粒子采用如上所述的双金属铱配合物偶联物制备，所述纳米粒子的粒径为100～200nm。

23、本发明的目的之四在于提供一种制备如上所述的纳米粒子的方法，方法为：将cuir和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇分别溶解于四氢呋喃中，逐滴加入水中，室温条件下搅拌挥发24h，然后使用2000分子量透析膜进行透析，得到粒径均匀，稳定的纳米粒子cuir nps。

24、本发明的目的之五在于提供如上所述的双金属铱配合物偶联物或如上所述的纳米粒子作为光疗材料的应用。

25、优选的，所述光疗材料为光敏引发剂。

26、本发明的目的之六在于提供如上所述的双金属铱配合物偶联物或如上所述的纳米粒子在制备溶栓药物中的应用。

27、优选的，所述溶栓药物为治疗血栓的药物。

28、本发明的有益效果在于：

29、本发明通过简单便捷的方式，设计和合成了一种双金属铱配合物偶联物cuir，通过引入cu金属，金属铱配合物具有了化学发光的性质，使其同时实现光热与光动力协同治疗的治疗效果。

30、本发明还提供双金属铱配合物偶联物cuir生物封装入两亲性聚合物二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇中形成的纳米粒子cuir nps，cuir nps具有优异的生物发光性能，能够特异性识别栓块的位置。

31、本发明提供的cuir nps在不需要外加激发光源的情况下，可以与血栓炎症位置过量的ros发生化学反应，产生生物发光，实验显示其具有12mm的高穿透力，能够克服现有金属铱配合物本身需要的激发光激发波长短，光穿透深度受限的问题。测试结果显示，cuirnps具有良好的光动力光热能力，这预示着该材料对血栓具有很好的治疗效果，有希望发展作为光疗材料，并作为溶栓光敏剂使用。