化合物的晶型及其用途的制作方法

本技术涉及生物医药领域，具体的涉及一种化合物的晶型及其用途。

背景技术：

1、利福霉素是具有潜在的抗微生物活性的天然产物。天然来源的利福霉素(例如利福霉素b、利福霉素o、利福霉素r、利福霉素u、利福霉素s、利福霉素sv和利福霉素y(brufani,m.，cerrini,s.，fedeli,w.，vaciago,a.j.mol.biol.1974，87，409-435))，其治疗应用是受限制的，如较差的药物代谢动力学、低口服生物利用度、抗革兰氏阴性病原体的弱活性和感染组织中的低分布。现有技术通过化学修饰产生了各种半合成的、具有改进的抗菌谱和药理学性质的利福霉素衍生物。在这些半合成的化合物中，例如利福平和利福布汀已经开发成治疗药，当前用于治疗结核病和其他微生物感染(farr，b.μ.rifamycins,inprinciples and practice of infectious diseases；mandell,g.l.,bennett,j.ε.,dolin,r.,eds.；churchhi 11livingstone philadelphia；第348-361页)。tnp-2198是一种双靶向的利福霉素-硝基咪唑共轭物，其对微需氧和厌氧细菌病原体具有强效活性，并且针对对利福霉素和硝基咪唑都有抗性的菌株表现出良好活性。然而，这一类具有抗菌活性的创新药物分子在开发和应用过程中，往往受其游离形式的高相对分子质量、高脂溶性、低水溶性和吸湿性等物理化学性质以及生物利用度和稳定性(化学稳定性、热稳定性、熔点、晶型稳定性)的影响而难以满足制剂成药性需求。因此，寻找和筛选此类原形药物分子的新分子实体(例如盐型或晶型)对其实现药用意义有着至关重要的作用。

技术实现思路

1、本发明申请为了克服前述现有技术的不足，提供一种可满足多重药用需求的化合物的游离碱晶型。

2、一方面，本技术提供式(i)所示化合物的游离碱的晶型a，

3、所述晶型a的x射线粉末衍射在衍射角2θ值为5.28°±0.2°、7.17°±0.2°、8.50°±0.2°、10.66°±0.2°、14.33°±0.2°、15.84°±0.2°和18.60°±0.2°处有特征峰。

4、在一些实施方案中，所述晶型a在衍射角2θ值为12.61°±0.2°、14.83°±0.2°、15.26°±0.2°、16.57°±0.2°、19.97°±0.2°和21.97°±0.2°的一处或多处有特征峰。

5、在一些实施方案中，所述晶型a在衍射角2θ值为12.61°±0.2°、14.83°±0.2°、15.26°±0.2°、16.57°±0.2°、19.97°±0.2°和21.97°±0.2°处有特征峰。

6、在一些实施方案中，所述晶型a的x射线粉末衍射(xrpd)图基本上与图1一致。

7、在一些实施方案中，所述晶型a的差示扫描量热曲线在约169.3℃处具有吸热峰。

8、在一些实施方案中，所述晶型a的差示扫描量热法(dsc)图基本上与图2b一致。

9、在一些实施方案中，所述晶型a为无水物。

10、另一方面，本技术提供式(i)所示化合物的游离碱的晶型a，所述晶型a的差示扫描量热曲线在约169.3℃处具有吸热峰。

11、在一些实施方案中，所述晶型a的差示扫描量热法(dsc)图基本上与图2b一致。

12、在一些实施方案中，所述晶型a为无水物和/或无溶剂合物。

13、另一方面，本技术提供式(i)所示化合物的游离碱的晶型b，所述晶型b的x射线粉末衍射在衍射角2θ值为4.89°±0.2°、6.67°±0.2°、7.12°±0.2°、13.41°±0.2°、14.62°±0.2°、15.19°±0.2°和18.23°±0.2°处有特征峰。

14、在一些实施方案中，所述晶型b的x射线粉末衍射在衍射角2θ值为7.84°±0.2°、10.67°±0.2°、14.25°±0.2°、16.07°±0.2°、17.10°±0.2°、17.41°±0.2°、17.74°±0.2°和20.73°±0.2℃的一处或多处有特征峰。

15、在一些实施方案中，所述晶型b的x射线粉末衍射在衍射角2θ值为7.84°±0.2°、10.67°±0.2°、14.25°±0.2°、16.07°±0.2°、17.10°±0.2°、17.41°±0.2°、17.74°±0.2°和20.73°±0.2°处有特征峰。

16、在一些实施方案中，所述晶型b的x射线粉末衍射(xrpd)图基本上与图3一致。

17、在一些实施方案中，所述晶型b的差示扫描量热曲线在约85.6℃、约130.7℃和约144.3℃处具有吸热峰。

18、在一些实施方案中，所述晶型b的差示扫描量热法(dsc)图基本上与图4b一致。

19、在一些实施方案中，所述晶型b通过使本技术所述的晶型a在甲苯试剂中转化获得。

20、在一些实施方案中，所述晶型b为甲苯溶剂合物。

21、在一些实施方案中，所述晶型b中式(i)所示化合物对甲苯分子的摩尔比例为1:2至1:1。

22、另一方面，本技术提供式(i)所示化合物的游离碱的晶型b，所述晶型b的差示扫描量热曲线在约85.6℃、约130.7℃和约144.3℃处具有吸热峰。

23、在一些实施方案中，所述晶型b的差示扫描量热法(dsc)图基本上与图4b一致。

24、在一些实施方案中，所述晶型b通过使本技术所述的晶型a在甲苯试剂中转化获得。

25、在一些实施方案中，所述晶型b为甲苯溶剂合物。

26、在一些实施方案中，所述晶型b中式(i)所示化合物对甲苯分子的摩尔比例为1:2至1:1。

27、另一方面，本技术提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本技术所述的晶型a和/或本技术所述的晶型b，以及任选地药学上可接受的载体。

28、在一些实施方案中，所述药物组合物还包含第二治疗剂。

29、在一些实施方案中，所述第二治疗剂选自：质子泵抑制剂、抑酸剂、外排泵抑制剂、麻醉剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗菌剂、抗原虫剂、抗炎药、抗凝剂、血小板聚集抑制剂、退热剂、降脂剂和锌盐。

30、另一方面，本技术提供一种试剂盒，所述试剂盒包含本技术所述的晶型a、本技术所述的晶型b、和本技术所述的药物组合物中的一种或多种。

31、在一些实施方案中，所述试剂盒还包含实体形式和/或可机读的电子形式的用法说明书。

32、另一方面，本技术提供使用本技术所述的晶型a和/或本技术所述的晶型b制备药物的方法。

33、另一方面，本技术提供一种抑制或阻止细菌生长的方法，所述方法包括施用有效量的本技术所述的晶型a、本技术所述的晶型b、本技术所述的药物组合物和本技术所述的试剂盒中的一种或多种。

34、另一方面，本技术提供一种预防、治疗或缓解疾病或其相关病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的本技术所述的晶型a、本技术所述的晶型b、本技术所述的药物组合物和本技术所述的试剂盒中的一种或多种。

35、在一些实施方案中，所述有需要的患者是被细菌感染的。

36、在一些实施方案中，所述细菌选自：幽门螺杆菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、鲍曼不动杆菌、脆弱类拟杆菌、长双歧杆菌、瘤胃球菌属、普雷沃菌、产气荚膜梭菌、艰难梭菌、嗜酸乳杆菌、迟缓埃格特菌、核粒梭形杆菌、阴道加德纳菌、羞怯动弯杆菌、消化链球菌、不解糖卟啉单胞菌、二路普雷沃菌、疮疱丙酸杆菌和小韦永氏球菌。

37、另一方面，本技术提供本技术所述的晶型a、本技术所述的晶型b、本技术所述的药物组合物和/或本技术所述的试剂盒用于抑制或阻止细菌生长的用途。

38、另一方面，本技术提供本技术所述的晶型a、本技术所述的晶型b、本技术所述的药物组合物和/或本技术所述的试剂盒用于制备药物的用途，所述药物用于预防、治疗或缓解由细菌感染引起的疾病或其相关病症。

39、在一些实施方案中，所述细菌选自：幽门螺杆菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、鲍曼不动杆菌、脆弱类拟杆菌、长双歧杆菌、瘤胃球菌属、普雷沃菌、产气荚膜梭菌、艰难梭菌、嗜酸乳杆菌、迟缓埃格特菌、核粒梭形杆菌、阴道加德纳菌、羞怯动弯杆菌、消化链球菌、不解糖卟啉单胞菌、二路普雷沃菌、疮疱丙酸杆菌和小韦永氏球菌。

40、在一些实施方案中，所述疾病或其相关病症选自：胃炎、胃溃疡、细菌性阴道病、腹泻、肺炎、阑尾炎、胆囊炎、中耳炎、心内膜炎、子宫内膜炎、脑脓肿、心肌坏死、骨髓炎、腹膜炎、脓胸、输卵管炎、脓毒性关节炎、肝脓肿、鼻窦炎、盆腔炎和菌血症；以及上呼吸道感染、下呼吸道感染、皮肤与软组织感染、骨与关节感染、肺部感染、腹腔感染、眼部感染、耳部感染、口腔感染和外科手术感染。

41、另一方面，本技术提供本技术所述的药物组合物或本技术所述的试剂盒，所述药物组合物或所述试剂盒用于预防、治疗或缓解由细菌感染引起的疾病或其相关病症。

42、在一些实施方案中，所述细菌选自：幽门螺杆菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、鲍曼不动杆菌、脆弱类拟杆菌、长双歧杆菌、瘤胃球菌属、普雷沃菌、产气荚膜梭菌、艰难梭菌、嗜酸乳杆菌、迟缓埃格特菌、核粒梭形杆菌、阴道加德纳菌、羞怯动弯杆菌、消化链球菌、不解糖卟啉单胞菌、二路普雷沃菌、疮疱丙酸杆菌和小韦永氏球菌。

43、在一些实施方案中，所述疾病或其相关病症选自：胃炎、胃溃疡、细菌性阴道病、腹泻、肺炎、阑尾炎、胆囊炎、中耳炎、心内膜炎、子宫内膜炎、脑脓肿、心肌坏死、骨髓炎、腹膜炎、脓胸、输卵管炎、脓毒性关节炎、肝脓肿、鼻窦炎、盆腔炎和菌血症；以及上呼吸道感染、下呼吸道感染、皮肤与软组织感染、骨与关节感染、肺部感染、腹腔感染、眼部感染、耳部感染、口腔感染和外科手术感染。

44、另一方面，本技术提供制备本技术所述的晶型a的方法，所述方法包括使式(i)所示化合物在包含醇类溶剂的溶剂中结晶，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇中的一种或一种以上的组合。

45、更进一步的，本技术所述的晶型a的方法进一步包括使式(i)所示化合物在醇类溶剂中结晶。

46、在一些实施方案中，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或其组合。

47、在一些实施方案中，所述方法还包括浓缩所述醇类溶剂以获得浓缩湿品，和干燥所述浓缩湿品。

48、另一方面，本技术提供式(i)所示化合物的游离碱的晶型a，所述晶型a通过本技术所述的制备晶型a的方法获得。

49、另一方面本技术提供制备本技术所述的晶型b的方法，所述方法包括使本技术所述的晶型a在甲苯溶剂中结晶。

50、另一方面，本技术提供式(i)所示化合物的游离碱的晶型b，所述晶型b通过本技术所述的制备晶型b的方法获得。

51、本领域技术人员能够从下文的详细描述中容易地洞察到本技术的其它方面和优势。下文的详细描述中仅显示和描述了本技术的示例性实施方式。如本领域技术人员将认识到的，本技术的内容使得本领域技术人员能够对所公开的具体实施方式进行改动而不脱离本技术所涉及发明的精神和范围。相应地，本技术的附图和说明书中的描述仅仅是示例性的，而非为限制性的。