一种两亲性聚合物及其制备方法和应用、载药纳米胶束分散液与流程

本发明属于药物载体，具体涉及一种两亲性聚合物及其制备方法和应用、载药纳米胶束分散液。

背景技术：

1、视网膜疾病是一类常见的眼科疾病，患者数量巨大。在视网膜疾病中，新生血管形成是视力丧失的主要原因之一，血管内皮生长因子(vegf)是一种重要的血管内皮细胞生长因子，视网膜疾病发生时，vegf会被大量产生并释放出来，促进新血管的形成和渗漏增强，进一步加重视网膜病变。因此，抗vegf策略已经成为治疗视网膜新生血管病变及湿性黄斑变性中脉络膜新生血管病变的重要方式。

2、目前临床上最常用的方法是使用抗vegf药物，如贝伐单抗。但是，蛋白质类单抗通常具有较差的组织穿透性和生物利用度；并且眼部的结构复杂，具有致密的天然屏障系统(包括角膜屏障、结膜屏障和血-视网膜屏障)，这些屏障极大限制了药物分子尤其是大分子蛋白药物的穿透能力。

3、现有技术中通常采用药物递送的方式来提高药物组织穿透性和生物利用度，传统的药物递送方式如眼内注射，虽有一定效果，但频繁注射会引起患者不适，并可能伴随诸多并发症，如感染和视网膜脱落；滴眼液技术是一种常用于将药物直接递送到眼部前部结构的非侵入性途径，其优势在于使用方便、刺激性小、病人依从性高以及系统性副作用风险低。但是，由于眼部屏障以及眼泪的快速冲刷作用，滴眼液难以有效穿透眼部屏障，在递送药物到视网膜和脉络膜等眼部后部结构时，存在生物利用度较差的问题。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种两亲性聚合物及其制备方法和应用、载药纳米胶束分散液，采用本发明所述两亲性聚合物作为疏水药物载体，作用于眼部能够显著提高药物的生物利用度。

2、为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

3、一种两亲性聚合物，具有如下结构：

4、其中，a为1～160，b为1～160，c为1～160，d为1～160，m为1～18，n为5～90。

5、优选地，所述两亲性聚合物的数均分子量为10000～200000。

6、本发明还提供了上述技术方案所述两亲性聚合物的制备方法，包括以下步骤：

7、将单体1、单体2以及甲基丙烯酸和/或甲基丙烯酸二甲氨基乙酯混合，进行自由基聚合反应，得到所述两亲性聚合物；

8、所述单体1为单体2为

9、优选地，所述单体1和单体2的摩尔比为1～6:1；

10、优选地，所述单体2、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的摩尔比为1:0～6:0～6。

11、优选地，所述自由基聚合反应的温度为60～80℃，时间为24～72h。

12、本发明还提供了上述技术方案所述两亲性聚合物或上述技术方案所述制备方法制备得到的两亲性聚合物在制备载药纳米胶束中的应用。

13、本发明还提供了一种载药纳米胶束分散液，包括溶剂和分散在所述溶剂中的载药纳米胶束；

14、所述载药纳米胶束包括疏水药物和包裹在所述疏水药物表面的两亲性聚合物；所述两亲性聚合物为上述技术方案所述两亲性聚合物或上述技术方案所述制备方法制备得到的两亲性聚合物。

15、优选地，所述载药纳米胶束的粒径为5～50nm。

16、优选地，所述疏水药物包括小分子疏水药物和/或大分子疏水药物；所述大分子疏水药物包括疏水蛋白类药物；

17、所述两亲性聚合物和疏水药物的质量比为100:1～40。

18、本发明提供了一种两亲性聚合物，具有上文所示结构；其中，a为1～160，b为1～160，c为1～160，d为1～160，m为1～18，n为5～90。本发明提供的两亲性聚合物具有亲水性头部和疏水性尾部，能在水相溶液中自组装形成胶束。采用本发明所述两亲性聚合物制备的载药纳米胶束，疏水性药物可以被有效包裹在两亲性聚合物胶束的疏水核心中，而亲水性头部外壳则增加了胶束在血液或体液中的溶解性和稳定性；该胶束同时具有亲水性和疏水性，可以与细胞膜表面的磷脂分子互相作用，促进胶束的吸附和内吞，进而提高药物的生物利用度。

19、本发明提供的两亲性聚合物制备方法操作简单，成本低廉，反应条件温和，适合工业化批量生产。

20、同时，本发明提供的载药纳米胶束分散液中的载药纳米胶束直径为5～50nm，因其尺寸极小，能够直接穿过细胞膜的磷脂双层，进入细胞内部，相比于较大的纳米颗粒(直径超过50nm)仅靠内吞作用进入细胞，本发明进入细胞这一过程不需要依赖细胞的能量供给，不仅可以更有效地进入细胞，还可以在细胞内部更有效地释放载荷药物，提高药物的利用度，从而提高药物递送系统的整体疗效；并且，本发明所述载药纳米胶束具有明显的表面电荷，可以减弱其与细胞膜的相斥，从而可以显著增强载药纳米胶束对蛋白类药物的递送效率，提高蛋白类药物的生物利用度。

技术特征：

1.一种两亲性聚合物，其特征在于，具有如下结构：

2.根据权利要求1所述的两亲性聚合物，其特征在于，所述两亲性聚合物的数均分子量为10000～200000。

3.权利要求1或2所述两亲性聚合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述单体1和单体2的摩尔比为1～6:1。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述单体2、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的摩尔比为1:0～6:0～6。

6.根据权利要求3～5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述自由基聚合反应的温度为60～80℃，时间为24～72h。

7.权利要求1或2所述两亲性聚合物或权利要求3～7任一项所述制备方法制备得到的两亲性聚合物在制备载药纳米胶束中的应用。

8.一种载药纳米胶束分散液，其特征在于，包括溶剂和分散在所述溶剂中的载药纳米胶束；

9.根据权利要求8所述载药纳米胶束分散液，其特征在于，所述载药纳米胶束的粒径为5～50nm。

10.根据权利要求8所述载药纳米胶束分散液，其特征在于，所述疏水药物包括小分子疏水药物和/或大分子疏水药物；所述大分子疏水药物包括疏水蛋白类药物；

技术总结本发明提供了一种两亲性聚合物及其制备方法和应用、载药纳米胶束分散液，属于药物载体技术领域。本发明提供的两亲性聚合物具有如下所示结构；其中，a为1～160，b为1～160，c为1～160，d为1～160，m为1～18，n为5～90。本发明提供的两亲性聚合物具有亲水性头部和疏水性尾部，能在水相溶液中自组装形成胶束。采用本发明所述两亲性聚合物制备的载药纳米胶束，疏水性药物可以被有效包裹在两亲性聚合物胶束中，而亲水性头部外壳则增加了胶束在血液或体液中的溶解性和稳定性；该胶束同时具有亲水性和疏水性，可以与细胞膜表面的磷脂分子互相作用，促进胶束的吸附和内吞，进而提高药物的生物利用度。技术研发人员：汤思成,昝兴杰,杨茹惠受保护的技术使用者：国科温州研究院（温州生物材料与工程研究所）技术研发日：技术公布日：2024/11/4