抑制αvβ6整联蛋白的制作方法

本公开涉及新型化学化合物和用于抑制αvβ6整联蛋白的方法。

背景技术：

1、异二聚体整联蛋白受体家族响应于外部和内在线索而调节细胞形状和对细胞外基质的细胞粘附。

2、整联蛋白信号传导控制细胞存活、细胞周期进程、细胞分化和细胞迁移。

3、整联蛋白受体可以仅双向地(“由内向外”和“由外向内”)向细胞发出信号。因此，它们通过将力从细胞外基质传递到细胞骨架来介导细胞迁移，并调控细胞骨架组织以实现细胞迁移期间所需的形状改变。rgd结合整联蛋白可以与tgf-β结合并使其活化，并且最近与纤维化疾病有关。

4、整联蛋白在大多数人细胞的表面上表达。其病理学导致多种多样的人疾病，包含血小板病症、动脉粥样硬化、癌症、骨质疏松症、纤维化、肾脏的糖尿病性神经病、黄斑变性以及各种自身免疫性和慢性炎症疾病。

5、整联蛋白作为药物靶标的作用早已被人们认识，并且总共有六种可注射的整联蛋白抑制剂已被美国食品和药品管理局(the food and drug administration)批准用于治疗各种治疗适应征：炎性肠病多发性硬化症牛皮癣和急性冠脉综合征在24种已知的整联蛋白异二聚体中，至少一半与炎症、纤维化、肿瘤学和血管疾病有关。

6、需要新类别的整联蛋白抑制剂。口服生物利用整联蛋白抑制剂明显缺乏治疗性成功。因此，仍然需要一种适合于口服施用的αvβ6的小分子整联蛋白抑制剂。对于小分子递送，因为其允许施用宽范围的剂量、允许方便的患者自行施用、适用于变化的剂量方案并且不需要专用设备，所以口服施用途径是优选的。因此，重要的是鉴定不仅对预期的生物学靶标有效而且还证实与化合物以治疗有效方式在身体内吸收(例如，口服施用后)的能力有关的其它特性的αvβ6整联蛋白抑制剂化合物。例如，αvβ6整联蛋白抑制剂化合物可以基于效力和基于体外渗透性测定的性能(例如，评价化合物从细胞顶侧到基底外侧(a->b)穿过马丁-达比狗肾(madin-darby canine kidney，mdck)细胞层的能力)两者来选择。

技术实现思路

1、申请人已经发现了新颖的整联蛋白抑制剂化合物并评价了此类化合物的代表性实例对于生化效力(例如，使用实例35的测定评价对化合物的αvβ6结合进行的荧光偏振测定)和体外渗透性特性(例如，使用实例36的测定评价mdck渗透性)两者而言的占有性、性能和有用性。

2、在某些实施例中，本发明涉及式i化合物：

3、a-b-c(i)

4、其中：

5、

6、b为亚烷基、-亚烷基-(杂环基)-亚烷基-、-(杂环基)-亚烷基-、-亚环烷基、-亚烷基-o-、-亚环烷基-o-或-亚烷基-o-亚烷基-；

7、c为

8、r1独立地为h、烷基、卤化物、烷氧基、cf3、oh、亚烷基-oh、no2、-n(h)r或nh2；

9、r2为

10、r3和r5独立地选自h、cn、卤化物、cf3、c(h)f2、c(f)h2、烷基、环烷基、-亚烷基-烷氧基、芳基、羟基和烷氧基；

11、r4独立地选自烷基、-c(f2)ch3、环烷基、杂环烷基、-亚烷基-环烷基、-o-亚烷基-环烷基；-o-环烷基、-o-烷基、-亚烷基-o-烷基、-亚烷基-o-环烷基和-亚烷基-o-亚烷基-环烷基；

12、ra为h、(c1-c6)烷基、-(c1-c6)亚烷基-o-(c1-c6)烷基或-(c1-c6)亚烷基-o-c(o)o(c1-c6)烷基；

13、n独立地为0、1、2、3或4；

14、m为0、1、2或3；并且

15、任何立体中心处的绝对构型为r、s或其混合物；

16、或其药学上可接受的盐。

17、在某些实施例中，本发明涉及式i化合物：

18、a-b-c(i)

19、其中：

20、

21、b选自由以下组成的组：

22、其中

23、q为0、1、2或3；并且p为0、1或2；

24、c为

25、r1的所有实例均为h；

26、r2为

27、r3为h、卤化物、me、ome或ph。

28、r4独立地选自烷基、-c(f2)ch3、环烷基、杂环烷基、-亚烷基-环烷基、-o-亚烷基-环烷基；-o-环烷基、-o-烷基、-亚烷基-o-烷基、-亚烷基-o-环烷基和-亚烷基-o-亚烷基-环烷基；

29、r5为f；

30、ra为h；

31、n独立地为0或1；

32、m为0或1；并且

33、任何立体中心处的绝对构型为r、s或其混合物；

34、或其药学上可接受的盐。

35、在某些实施例中，本发明涉及式i化合物：

36、a-b-c(i)

37、其中：

38、a为

39、b选自由以下组成的组：

40、其中

41、q为0、1、2或3；并且p为0、1或2；

42、c为

43、r1的所有实例均为h；

44、r2为

45、r3为h、卤化物、me、ome或ph；

46、r4独立地选自烷基、-c(f2)ch3、环烷基、杂环烷基、-亚烷基-环烷基、-o-亚烷基-环烷基；-o-环烷基、-o-烷基、-亚烷基-o-烷基、-亚烷基-o-环烷基和-亚烷基-o-亚烷基-环烷基；

47、r5为f；

48、ra为h；

49、n为0或1；

50、m为0或1；并且

51、任何立体中心处的绝对构型为r、s或其混合物；

52、或其药学上可接受的盐。

53、在某些实施例中，本发明涉及一种治疗选自由以下组成的组的疾病或病状的方法：特发性肺纤维化、糖尿病性肾病、局灶性节段性肾小球硬化症、慢性肾脏疾病、非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、实体瘤、血液肿瘤、器官移植、alport综合征、间质性肺病、辐射诱导的纤维化、博来霉素(bleomycin)诱导的纤维化、石棉诱导的纤维化、流感诱导的纤维化、凝血诱导的纤维化、血管损伤诱导的纤维化、主动脉瓣狭窄和心脏纤维化，所述方法包括以下步骤：向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所描述的化合物中的任何一种化合物。

技术特征：

1.一种式(i)化合物：

技术总结本发明涉及抑制αvβ6整联蛋白。公开了αvβ6整联蛋白的小分子抑制剂以及使用所述小分子抑制剂治疗多种疾病和病状的方法。申请人已经发现了新颖的αvβ6整联蛋白抑制剂化合物并评价了此类化合物的代表性实例对于生化效力(例如，使用实例35的测定评价对化合物的αvβ6结合进行的荧光偏振测定)和体外渗透性特性(例如，使用实例36的测定评价MDCK渗透性)两者而言的占有性、性能和有用性。技术研发人员：B·A·哈里森,J·E·道林,A·I·格拉休托,M·G·伯萨维奇,D·M·特罗亚斯特,B·S·利帕,B·N·罗杰斯,K·N·哈恩,钟诚,Q·乔,林富扬,B·索萨,A·博尔托拉托,M·A·斯文森,E·希基,K·D·康策,T·戴,金丙澯受保护的技术使用者：莫菲克医疗股份有限公司技术研发日：技术公布日：2024/11/4