分析方法和装置与流程

本发明涉及使用表面波确定测试物质的属性的分析方法，以及用于执行使用表面波确定测试物质的属性的分析方法的分析装置。

背景技术：

1、用于物质的物理测试和物理参数(例如，物质的化学成分和/或诸如蛋白质、脂类等分子的属性)的测量的装置是一项非常重大的技术挑战。先前的分析方法，例如色谱法、质谱法、和其他类型的分析方法，都存在严重的缺陷，只能表示测试物质的某些方面，例如它们的质量比电荷或它们通过色谱柱的速度，但不能表示其他方面。

2、本公开涉及能够用以前不可能的方式表征刺激，例如测试物质，的装置和方法，因此在分析此类物质和其他技术领域中具有显著的技术优势。

技术实现思路

1、本发明的各个方面在独立权利要求中列出，可选特征在从属权利要求中列出。本发明的各方面可以结合在一起提供，并且一个方面的特征可以应用于其他方面。

2、本公开提供了用于编码液体、凝胶、或其他粘弹性系统的介质中的信息的方法和系统。介质可以是液体、凝胶、或其他粘弹性介质。介质可以是非固体的。在一些示例中，介质不是固体或气体。

3、本公开的一个方面提供了一种用于确定测试物质的属性的方法，包括：(a)通过化学激发将测试物质编码为通过非固体介质的波；(b)处理通过非固体介质的波，其中，处理根据非固体介质的一个或多个条件将波的一个或多个特征修改为一个或多个处理的波特征；以及(c)解码一个或多个处理的波特征，以确定测试物质的一个或多个特征。

4、任何序列数据都可以作为电压时间序列的电输入提供给系统。有利地，本公开可以用于操纵激发波形以执行计算，特别是时间序列分类(如语音识别)和预测任务，这与循环神经网络的作用相似。本公开在执行此类计算的性能比传统硬件高出几个数量级。

5、此外，从色谱柱流出的洗脱液可以被安排为直接撞击表面以产生波，在本公开中，这可以使得每个液滴被识别出，以执行高效液相色谱(high-performanceliquidchromatography，hplc)检测器的功能。

6、本公开的一个方面提供了一种使用流动液体系统上的表面波确定测试物质的属性的分析方法，该分析方法包括：将流动液体系统的表面与测试物质接触，从而在流动液体系统上产生表面波；基于表面波的参数确定测试物质的属性。

7、在示例中，本文的分析方法可以识别使用传统分析方法可能无法识别的物质的属性。例如，该方法可以实现物质的属性的精确度，而这在传统方法中使用相同数量的物质是无法实现的。例如，该方法可以测定物质的属性，而这在传统方法中使用相同数量的物质是无法实现的。

8、有利地，可以提供基于表面波的参数确定测试物质的属性的方法。

9、表面波的参数可以包括以下中的任何一个：波长；频率；波速；和振幅。本文中的振幅可以指：在液体系统的表面的粒子的表面密度的变化(例如，在表面的脂质单层的密度的变化)。

10、确定测试物质的属性可以基于表面波的多个参数。

11、流动液体系统可以包括本体液相。在示例中，可以选择本体液相的属性以确定通过在液体系统的表面接触物质(例如，参考物质和/或测试物质)而产生的表面波的属性。例如，增加本体液相的粘度可以改变薄膜中表面波的速度。

12、薄膜可以是单层。例如，该单层可以包括脂质薄膜。本体液相可包括水相。在示例中，可以选择脂质和/或本体液相以确定在表面产生表面波的物质的特定属性，例如，基于用户希望使用分析方法确定的测试物质的特定属性(例如，粘度)选择脂质。

13、流动液体系统可以包括分散在本体液相中的薄膜材料，例如，当薄膜是脂质时，脂质也可以分散在本体液相中。脂质薄膜可以包括与分散在本体液相中的脂质相同的脂质。分散的膜材料和薄膜中的材料可以是相同的材料或相同种类的材料，例如单层中的脂质和分散的脂质可以是相同种类的脂质。

14、有利地，提供分散在本体液相中的膜材料(例如，脂质、蛋白质、或其他分子)可以在分散在本体液相中的膜材料与薄膜(例如，脂质单层)中的膜材料之间建立平衡。这种平衡控制提供了一种控制膜属性的方法。液体系统可以包括固体粒子的分散体，例如分散在液体中的粒子网络，从而形成胶体，例如凝胶。

15、使用如本文所述的流动液体系统可以提供薄膜(例如，脂质、蛋白质、或其他分子单层)，该薄膜在与分析物液滴接触之后，在随后另一物质液滴与表面接触之前被刷新。体相和薄膜之间的平衡可以增强膜属性的稳定性，从而提供一个接触事件和下一个接触事件之间的再现性。

16、液体系统不需要流动，即液体系统可以是静态液体系统。也可以使用静态系统。例如，可以提供液体系统，其中，该液体系统包括本体液相，本体液相包括水溶液；分散在本体液相中的脂质；以及附着在本体液相表面的脂质薄膜。在此类示例中，分析方法包括：将液体系统的薄膜与第一物质接触，其中，该薄膜具有初始状态，从而在流动液体系统上产生第一表面波；基于第一表面波的参数确定第一物质的属性；控制脂质薄膜与分散在本体液相中的脂质之间的平衡，从而使脂质薄膜恢复到初始状态；随后，将液体系统的薄膜与第二物质接触，其中，该薄膜具有初始状态，从而在流动液体系统上产生第二表面波；基于第二表面波的参数确定第二物质的属性。

17、例如，液体系统包括在零重力或微重力环境中漂浮的球形液滴(sphericalblob)。

18、有利地，可以提供脂质单层，该脂质单层对于表面与液滴(例如，测试物质和/或参考物质)接触的多个示例是相同的(例如，相同的化学成分)，而无需提供流动液体系统。

19、分析方法可以包括控制脂质薄膜和分散在本体液相中的脂质之间的平衡。控制脂质薄膜和分散在本体液相中的脂质之间的平衡可以包括：

20、控制以下中的至少一个：

21、(i)流动液体系统的温度；

22、(ii)分散在流动液体系统中的脂质的浓度；

23、(iii)流动液体系统的ph；

24、(iv)脂质薄膜的表面积。

25、控制脂质薄膜与分散在本体液相中的脂质之间的平衡可以包括：将薄膜参数维持在恒定值，其中，薄膜参数包括以下中的任何一个：

26、(i)脂质薄膜的表面压力(π)；

27、(ii)脂质薄膜的表面张力(γ)；

28、(iii)脂质薄膜的表面浓度(γ)；

29、(iv)脂质薄膜的表面电位(δv)；

30、(v)脂质薄膜的表面弹性模量(e)；

31、(vi)薄膜的电容；

32、(vii)薄膜的热容量。

33、换句话说，本文所述的方法可以包括控制薄膜的参数，以测试将表面与参考物质接触的效果与将表面与测试物质接触的效果之间的差。还可以控制接触的情况(例如，接触事件的机械参数，例如，任何液滴的大小和质量以及液滴在接触时的速度)。这样，液体系统的表面与一方面的测试物质、另一方面的参考物质之间的接触产生的表面波之间的任何差，都可以归因于两种物质本身属性的差，而不是归因于液体系统的表面的差。

34、薄膜的上述参数(用于控制脂质薄膜与分散在本体液相中的脂质之间的平衡)可以通过光学技术进行测量，这种技术可以对分子在表面的取向敏感。这种测量方法可能尤其与表面电位相关。

35、流动液体系统可以处于层流状态。有利地，与确定非层流状态(例如，湍流)下液体系统上产生的表面波的参数所需的计算工作相比，层流系统可能需要较少的计算工作(例如，过程需要做的工作)来确定在层流状态下液体系统上产生的表面波的参数。

36、确定通过将流动液体系统的表面与测试物质接触而产生的表面波的参数可以包括：在液体系统的区域r中，检测通过将流动液体系统的表面与测试物质接触而产生的表面波的参数，其中，区域r位于以下中的任何一个：流动液体系统的表面与测试物质接触的点的上游；或相对于流动液体系统的表面与测试物质接触的点的流动方向的横向。

37、有利地，在此类布置中，在接触装置的位置产生的波通过流动液体系统的表面的纯部分传播到检测波的参数的区域r。这样，通过将两种不同物质与液体系统的表面接触而产生的表面波之间的差可以归因于两种物质本身的属性之间的差(例如，不同的粘度)，而不是归因于液体系统的表面以及例如，流动液体系统的表面的成分的差(例如，先前将测试物质与表面接触的示例对表面的污染)。

38、表面的纯部分是指表面的不包括先前通过接触装置接触表面的物质的部分。

39、分析方法还可以包括：对包括多个组分的分析物进行高效液相色谱法hplc，其中，组分之一是测试物质，从而：获得与测试物质相关的hplc参数；以及从分析物的其他组分中分离出测试物质；将流动液体系统的表面与从分析物的其他组分中分离出的测试物质接触，以在流动液体系统上产生测试表面波；以及基于hplc参数和表面波的参数确定测试物质的属性。

40、有利地，可以收集关于测试物质的更多信息，从而可以更准确地确定测试物质的属性。

41、表面波可以包括纵向毛细波(例如，卢卡森波(lucassen wave))。在示例中，表面波可以包括以下中的任何一个：瑞利波(rayleigh wave)；重力波；毛细波；以及卢卡森波。在实践中，不同类型的波是耦合的(例如，卢卡森波的产生会产生毛细波等)，并且因此，可能很难分离出产生的波的参数并确定该参数仅由例如，卢卡森波产生(例如，该参数可以是所有四种类型的波的结果)。然而，不需要分离出与单一类型的波(例如，卢卡森波)相关联的参数以使本文描述的方法和装置起作用。例如，本公开涉及基于产生的表面波(可以包括相互叠加的上述所有四种类型)的参数识别测试物质的属性。

42、本公开的一个方面提供了一种用于使用表面波确定测试物质的属性的分析装置，包括：用于容纳液体系统的槽(trough)；流提供器，流提供器用于提供从槽的上游端流向槽的下游端的液体系统的流，从而提供流动液体系统。有利地，可以使用分析装置确定物质的属性。

43、在示例中，分析装置可以识别使用传统分析方法和装置可能无法识别的物质的属性。例如，该装置可以实现物质的属性的精确度，而这在传统装置中使用相同数量的物质是无法实现的。例如，该装置可以测定物质的属性，而这在传统装置中使用相同数量的物质是无法实现的。

44、流提供器可以用于提供液体系统的层流。有利地，与确定非层流状态(例如，湍流)下液体系统上产生的表面波的参数所需的计算工作相比，层流系统可能需要较少的计算工作(例如，过程需要做的工作)来确定在层流状态下液体系统上产生的表面波的参数。

45、槽可以用于容纳液体系统，使得接触装置可以将液体系统的表面与测试物质接触。

46、分析装置可以包括检测器。

47、检测器可以用于检测通过将流动液体系统的表面与测试物质接触产生的表面波的参数。

48、检测器可以用于检测通过将流动液体系统的表面与测试物质接触产生的表面波的参数，以基于表面波的参数确定测试物质的属性。

49、可以提供接触装置，该接触装置用于将流动液体系统的表面与测试物质接触。有利地，接触装置可以例如通过以类似方式将类似数量的物质与表面接触，以获得可再现的测量结果。因此，可以控制除物质的属性之外的所有变量。因此，可以直接比较通过将表面与不同物质接触而产生的不同表面波的参数。

50、接触装置可以用于：在接触装置的出口产生测试物质的液滴；以及，将接触装置的出口的出口向流动液体系统的表面移动，从而将测试物质的液滴与表面接触。

51、接触装置可以用于：在接触装置的出口产生测试物质的液滴；其中，在使用时，接触装置的出口与流动液体系统的表面间隔开，使得在出口产生液滴的情况下，该液滴的一部分与表面接触。

52、接触装置可以允许测试物质(或在示例中，参考物质)的液滴与流动液体系统的表面接触。有利地，将表面与液滴接触而不是滴到表面可以避免与将液滴滴到表面相关联的缺点。将液滴滴到液体系统的表面(与液滴接触液体系统的表面相比)的缺点是，滴下的液滴可能反弹，从而产生多个波，这可能需要更大量的计算工作来确定产生的波的参数和/或产生波的滴下的物质的属性。

53、接触装置可以包括液体分配器，该液体分配器具有用于将液体输送到流动液体系统的导管。该导管可以相对于槽设置大小和布置，用于将液滴输送到流动液体系统的表面。接触装置可以通过使用任何这样的机制或通过使用能够输送液滴的任何类似机制来实现。

54、接触装置可以单独制造和销售。例如，分析装置可以为了与hplc柱一起使用而销售，但与柱本身分开销售。在这种情况下，hplc柱的输出可以提供“接触装置”。换句话说，分析装置本身不需要包括接触装置，但仍然能够使用表面波确定测试物质的属性。

55、槽用于容纳液体系统，该液体系统包括：本体液相；分散在本体液相中的脂质；以及附着在本体液相表面的脂质薄膜；分析装置包括：平衡控制装置，该平衡控制装置用于控制脂质薄膜和位于本体液相中的脂质之间的平衡。

56、参数可以被称为指示。例如，与测试物质产生的波(例如，测试波)相关联的参数可以指示测试物质并且可以被称为指示(例如，测试指示)。类似地，与参考物质产生的波(例如，参考波)相关联的参数可以指示参考物质(例如，参考指示)。

57、获得参考指示可以包括将液体系统的表面与参考物质接触；和/或从数据库检索参考指示。获得测试指示可以包括将测试系统的表面与测试物质接触。

58、参考指示和测试指示可以被视为向量(例如，特征向量)。

59、可以基于参考指示和测试指示确定测试物质的属性，并且可以包括确定参考指示和测试指示之间的差测量(例如，欧氏距离度量；向量)。例如，可以通过参考指示和测试指示之间的减法确定差测量。本公开的实施例可以包括数据处理器，上述数据处理器通过基于与测试物质和流动液体系统之间的接触相关联的表面波(或多个波)计算测试物质的特征向量，以确定测试指示。这样的特征向量可以包括本文描述的表面波的参数中的任何一个或多个，和/或对应于测量的波本身的时间序列(例如，波形)。计算特征向量可以包括数据处理器对该测量数据执行降维。其他数据，例如，输送到表面的测试物质的量的指示和/或已经观察到表面波的流速的指示，也可以有助于这种特征向量。用于降维的方法的示例包括但不限于正交化、奇异值分解(singular value decomposition，svd)、和主成分分析(principal component analysis，pca)等。参考指示可以基于相同的计算。

60、差测量可以包括表面波的干涉，例如，在表面上同时产生参考表面波和测试表面波并记录表面上的干涉模式。在这样的示例中，干涉模式可以指示特定的参考物质和测试物质，因此可以用于识别物质或测试物质的组合。

61、测试物质的属性可以包括以下中的至少一个：

62、(1)分配系数，其中，分配系数是测试物质与本体液相的浓度之比；

63、(2)测试物质的粘度；

64、(3)测试物质的电荷；

65、(4)测试物质在液体系统中的溶解度；

66、(5)每摩尔测试物质的化学势；

67、(6)测试物质和液体系统之间相互作用的焓；

68、(7)测试物质的身份；

69、(8)测试物质构象自由度的转变焓；

70、(9)测试物质的疏水性。

71、(10)测试物质的流体动力学半径；

72、(11)测试物质的界面自由能；

73、(12)测试物质的热力学敏感性。

74、分析方法可以包括：对包括多个组分的分析物进行高效液相色谱法hplc，其中，组分之一是测试物质，从而：获得与测试物质相关的hplc参数；以及从分析物的其他组分中分离出测试物质；将液体系统的表面与从分析物的其他组分中分离出的测试物质接触，以在液体系统上产生测试表面波；以及基于hplc参数和测试指示确定测试物质的属性。

75、虽然本文中的示例涉及在层流状态下运动的液体系统，但是也可以使用湍流状态。然而，湍流状态可能需要更大量的计算工作(例如，处理器需要做的工作)来确定在流动液体系统上产生的表面波的参数。

76、在示例中，该方法可以包括将(例如，参考物质或测试物质的)多个液滴依次提供到流动液体系统的表面，而不执行控制脂质薄膜与分散在本体液相中的脂质之间的平衡的中间步骤。有利地，可以增加接触表面的参考物质或测试物质的总量，这可以提升设备的灵敏度。

77、在示例中，可以降低液体的流动速度，从而使得测试物质积聚以允许测试物质的测量(例如，多个测试液滴可以接触到表面，其中每个测试液滴包括少量的测试物质，并且向表面提供多个液滴从而增加液体系统表面的测试物质的总量)。例如，如果液体系统的表面(例如，脂质单层)在每秒n个液滴的连续液滴流下以速度v流动，则液滴在表面的沉积速率与每秒n/v有关。可以将液体系统的表面的速度降低到v/2，从而将沉积速率改变到2n/v，从而相对提升该方法的灵敏度。

78、在一些示例中，可以停止液体流动的速度，从而提升方法的灵敏度。

79、在示例中，平衡控制装置可以包括加热器，该加热器用于加热位于槽中的液体系统。

80、平衡控制装置可以包括用于将液体分配到槽中的液体系统分配器。在示例中，平衡控制装置可以包括用于将液体分配到槽中的次级液体系统分配器。例如，次级液体系统分配器可以用于分配不同于水相和脂质单层中的至少一个的液体。例如，次级液体系统分配器可以用于将酸分配到槽中，从而调节位于槽中的液体系统的ph。

81、在示例中，平衡控制装置包括用于改变脂质薄膜的表面积的表面积改变装置。

82、本公开的一个方面提供了使用本文所述的分析装置执行本文所述的任何分析方法。

83、单层的状态可以取决于：温度、ph、脂质类型、离子或蛋白质对单层的吸附、单层的溶剂嵌入、等温可压缩性。在示例中，可以通过改变脂质单层下方的本体液相(例如，称为流体缓冲液)控制ph、离子吸附和/或蛋白质吸附中的任何一个。在示例中，可以不直接控制ph、离子吸附和/或蛋白质吸附中的任何一个，而是观察单层状态的这些参数，然后在计算中考虑这些参数以确定测试物质的属性。

84、确定的测试物质的属性可用于识别测试物质(例如，通过将确定的属性与化合物及化合物相关的特定属性的表进行比较)。

85、初始薄膜参数可能不会恢复，并且表面可能多次与同一测试物质接触。有利地，更大量的测试物质与表面接触，这可以增加通过将测试物质与表面接触而产生的波的参数的大小。这样，(与使用测试物质的单个液滴相比)可以增加确定物质的属性的准确性。

86、本公开的一个方面提供了一种使用液体系统的表面波确定测试物质的属性的分析方法，该分析方法包括：产生测试物质的液滴；将液体系统的表面与测试物质的液滴接触，从而在液体系统上产生表面波；基于表面波的参数确定测试物质的属性。

87、测试物质的液滴可以通过以下任何方法产生：雾化(例如，使用雾化器)；交叉流动液滴形成；流动聚焦液滴形成；共流液滴形成。

88、液体系统可以是流动液体系统。