一种B(4)-芳基-B(9)-酰胺-o-碳硼烷衍生物的合成方法

本发明属于有机合成化学合成，涉及一种b(4)-芳基-b(9)-酰胺-o-碳硼烷衍生物的合成方法。

背景技术：

1、在医药领域，其可以用于硼中子捕获疗法，该放射疗法是癌症治疗中实现有效精准治疗的方法之一。此外，在药物发现中，结构多样性是治疗创新的关键因素。以前未用于药物设计的独立或“同类首创”分子实体可以发现具有显著临床益处的新疗法，尽管在药物研发方面的投资水平很高，但每年只有相对较少的新分子实体被批准用于临床使用，而碳硼烷可以提供与常规化合物骨架不同的化合物的结构多样性，促进了新型有效生物活性化合物的开发。近年来，已有研究证明用碳硼烷取代苯基可以通过促进与蛋白质结合位点的特殊疏水相互作用和促进通过血脑屏障来提高药效，并且碳硼烷比金刚烷基和苯基更疏水，它们与药物类似物的结合可以有利地调节化合物一些物理化学性质。而且分子中含有酰胺基团可以作为药物靶点的活化基团，同时可以改善药物的生物利用度和稳定性等，1已有报道称，含酰胺的碳硼烷衍生物可以与环氧化物水解酶受体、转位蛋白受体、烟酰胺磷酸核糖转移酶、和环氧合酶等受体或酶相互作用，表现出了显著的生物活性。2未来，碳硼烷在药物发现、化学生物学和生物分子成像等方面有着更多的应用。

2、由于o-碳硼烷含有十个化学环境类似的b-h键，且反应活性差异甚微，因而为其选择性官能化带来了很大的困难。本发明通过在b(9)位引入酰胺，一方面利用酰胺作为定位基团控制b-h键的选择性，另一方面利用酰胺的吸电子效应诱导b(4)-h键的活化。在此基础上，利用芳基三氟硼酸钾作为偶联单元，利用钯催化的氧化偶联实现b(4)-h的选择性芳基化，为探索b(4)-芳基-b(9)-酰胺-o-碳硼烷衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用提供物质和技术基础。

3、本方法为o-碳硼烷b-h键的选择性官能化提供了一个经济、高效的方法，为进一步设计b(9)-酰胺-o-碳硼烷b(4)-h的选择性官能化奠定了理论和技术基础，为探索b(4)-芳基-b(9)-酰胺-o-碳硼烷在相关学科领域的应用提供了物质基础。

4、1.kumari,s.；carmona,a.v.；tiwari,a.k.；trippier,p.c.,amide bondbioisosteres:strategies,synthesis,and successes.j.med.chem.2020,63,12290-12358。

5、2.marfavi,a.；kavianpour,p.；rendina,l.m.,carboranes in drug discovery,chemical biology and molecular imaging.nat rev chem.2022,6,486-504。

技术实现思路

1、本发明的目的是利用酰胺的吸电子效应诱导b(4)-h的活化，以芳基三氟硼酸钾为芳基来源，在温和的条件下实现了b(9)-酰胺-o-碳硼烷b(4)-h的选择性芳基化，从而获得一系列b(4)-芳基-b(9)-酰胺-o-碳硼烷衍生物。

2、第一方面，本发明提供了一种b(4)-芳基-b(9)-酰胺-o-碳硼烷衍生物，所述衍生物如下通式(1)表示。

3、

4、其中，所述r1为苯基、取代苯基、苄基、苄基萘或环丙基中的一种；

5、所述r2为苯基、取代苯基或萘基中的一种。

6、优选地，所述取代苯基的取代基为卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基、叔丁基、乙酰基中的一种。

7、优选地，所述r1中取代苯基的取代基为卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基、叔丁基中的一种；所述r2中取代苯基的取代基为卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基、叔丁基、乙酰基中的一种。

8、第二方面，本发明提供了一种b(4)-芳基-b(9)-酰胺-o-碳硼烷衍生物的制备方法，所述衍生物制备方法如下述通式(2)表示：

9、

10、以b(9)-酰胺-o-碳硼烷为原料，在氩气气氛下，以10mol％的pd(mecn)4(bf4)2为催化剂，2eq cu(oac)2和1eq ag2o为氧化剂，在四氢呋喃中于50℃下反应24h，利用芳基三氟硼酸钾与b(4)-h发生选择性氧化偶联，高效地实现了b(4)-芳基-b(9)-酰胺-o-碳硼烷衍生物的多样化合成；

11、其中，所述r1为苯基、取代苯基、苄基、苄基萘或环丙基中的一种；

12、所述r2为苯基、取代苯基或萘基中的一种。

13、优选地，所述取代苯基的取代基为卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基、叔丁基、乙酰基中的一种。

14、优选地，所述r1中取代苯基的取代基为卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基、叔丁基中的一种；所述r2中取代苯基的取代基为卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基、叔丁基、乙酰基中的一种。

15、优选地，所述反应温度为50℃。

16、优选地，所述反应气氛为氩气。

17、优选地，所述b(4)-芳基-b(9)-酰胺-o-碳硼烷衍生物的制备方法，还包括原料9-酰胺-o-碳硼烷衍生物的制备方法，所述方法包括：

18、(1)邻-碳硼烷衍生物与二氯甲烷，i2和alcl3催化剂反应得到9-i-o-碳硼烷衍生物；

19、(2)9-i-o-碳硼烷衍生物与苯甲酰胺、pd2(dba)3、k3po4、davephos和甲苯反应得到9-酰胺-o-碳硼烷衍生物；

20、优选地，所述方法还包括：

21、(3)过滤、浓缩、分离：步骤(2)反应结束后，待体系温度冷却至室温后，短硅胶柱过滤，乙酸乙酯作为淋洗剂，将滤液减压浓缩后，柱色谱分离提纯，用石油醚/乙酸乙酯＝5:1做洗脱剂获得b(4)-芳基-b(9)-酰胺-o-碳硼烷衍生物。

22、优选地，以9-i-o-碳硼烷为例，所述方为：

23、第一步：邻-碳硼烷衍生物与二氯甲烷，i2和alcl3催化剂反应得到9-i-o-碳硼烷衍生物；

24、

25、在氩气气氛下，向干燥的100ml圆底烧瓶中依次加入邻-碳硼烷衍生物(1.44g,10mmol)，干燥的二氯甲烷(dcm)(30ml)，i2(2.54g，10mmol)和催化量的alcl3，调节磁力搅拌器转速后将反应烧瓶置于40℃油浴中，tlc板检测反应的进行程度，待反应结束后向体系中加水淬灭。反应体系用乙酸乙酯萃取，依次用饱和nahco3和nacl水溶液洗涤多次后，用无水na2so4对萃取液进行干燥。减压浓缩后将粗产物重结晶得到目标产物2.45g，产率90％。

26、第二步：9-i-o-碳硼烷与苯甲酰胺、pd2(dba)3、k3po4、davephos和甲苯反应得到9-酰胺-o-碳硼烷衍生物；

27、

28、在氩气保护下，向干燥的100ml圆底烧瓶中依次加入9-i-o-碳硼烷(1g,3.7mmol)、苯甲酰胺(1343mg，11.1mmol)、pd2(dba)3(84mg，2.5mol％)，k3po4(3.92g，18.5mmol)，davephos(72mg，0.05mmol)，甲苯15ml，调节搅拌器转速后将反应瓶置于100℃油浴中进行反应，tlc检测反应的进行。反应结束待体系温度冷却至室温后，短硅胶柱过滤，乙酸乙酯作为淋洗剂，将滤液减压浓缩后，柱色谱分离提纯，用石油醚/乙酸乙酯＝5:1做洗脱剂，柱色谱分离得到产物537.2mg，产率55％。

29、第三方面，本发明提供了上述第一方面所述的b(4)-芳基-b(9)-酰胺-o-碳硼烷衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

30、有益效果：

31、1)本发明设计的b(9)-酰胺-o-碳硼烷b(4)-h芳基化的方法操作简单，该反应以稳定的苯基三氟硼酸钾为芳基来源，在无水的条件下以优异的区域选择性实现了b(4)-h的选择性芳基化。

32、2)本发明为o-碳硼烷的选择性官能化提供了一个新颖的方法，为进一步设计o-碳硼烷b(4)-h的选择性官能化及o-碳硼烷衍生物的多样化合成提供了新思路。