制备β-氨基吡嗪乙酸酯的方法与流程

本公开属于医药领域，涉及制备β-氨基吡嗪乙酸酯的方法。

背景技术：

1、瑞格列汀是一类dpp-iv抑制剂，用于2型糖尿病的治疗。同类药物西他列汀于2006年10月获美国fda批准上市。

2、3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯为制备瑞格列汀重要中间体，

3、。

4、wo2009082881公开了以2-氰基吡嗪为起始物，经氰基还原、酰胺化、关环等步骤获得3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪，然而与( r)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸反应，随后再构造羧酸酯基。整体工艺收率偏低，同时价格昂贵的催化剂，如八羰基二钴，生产成本高，不利于放大生产。

5、。

6、cn106892926b则公开了一种3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯的制备方法，并借此合成瑞格列汀，其包括2-(吡嗪-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙酰胺)乙酸甲酯在脱水剂如pocl3条件下成环，以及还原步骤，

7、其中2-(吡嗪-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙酰胺)乙酸甲酯由市售的n-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯在碳酸钾、四正丁基溴化铵条件下与2-氯吡嗪反应，再水解、酰胺化获得，（参见 j. med. chem.1994,37, 4567-4571）。

技术实现思路

1、一方面，本公开提供了制备式i化合物或其盐的方法，，包括式d化合物在亚硝酸钠条件下转化为式e化合物，随后式e化合物在还原剂条件下形成式f化合物的步骤，其中，r2选自c1-6烷基或苄基，例如甲基、乙基或苄基。

2、在一些实施方案中，式d化合物与亚硝酸钠的摩尔比为1:1~1:6，包括但不限于1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5或1:6。

3、在一些实施方案中，式d化合物与亚硝酸钠反应还含有醋酸。

4、在一些实施方案中，式d化合物在亚硝酸钠和醋酸条件下反应生成式e化合物，其中式d化合物与亚硝酸钠摩尔比为1:1~1:6。

5、在一些实施方案中，式e化合物还原反应条件为锌粉/酸或h2/金属钯。在一些实施方案中，式e化合物在锌粉/酸条件下发生还原反应。在一些实施方案中，式e化合物在锌粉/醋酸条件下发生还原反应。在另一些实施方案中，式e化合物在h2/钯炭条件下发生还原反应。

6、在一些实施方案中，所述方法还包括式c化合物转化为式d化合物的步骤，其中，r1选自c1-6烷基或苄基，例如甲基、乙基或苄基；r2选自c1-6烷基或苄基，例如甲基、乙基或苄基。

7、在一些实施方案中，所述方法包括式c化合物在碱性条件下形成式d-1化合物，以及式d-1化合物转化式d化合物的步骤，其中反应所用碱（2）选自不限于氢氧化钠或氢氧化钾，，其中，r1选自c1-6烷基或苄基，例如甲基、乙基或苄基；r2选自c1-6烷基或苄基，例如甲基、乙基或苄基。

8、在一些实施方案中，反应所用碱（2）与式c化合物摩尔比为1:1~4:1，包括但不限于1:1、2:1、3:1或4:1。

9、在一些实施方案中，式c化合物脱羧反应温度为20～100℃，优选30～80℃，更优选40～60℃。

10、在一些实施方案中，式d-1化合物在二氯亚砜条件下与醇反应形成式d化合物，所述醇为c1-6烷基醇或苄基醇。

11、在一些实施方案中，式d-1化合物在二氯亚砜条件下与甲醇反应形成相应甲酯化合物。在一些实施方案中，式d-1化合物在二氯亚砜条件下与乙醇反应形成相应乙酯化合物。

12、另一方面，本公开方法还包括式a化合物与式b化合物在碱性条件下反应形成式c化合物的步骤，反应所用碱（1）选自但不限于碳酸铯，其中，r1选自c1-6烷基或苄基，例如甲基、乙基或苄基；x为卤素，例如氯。

13、在一些实施方案中，式a化合物与式b化合物摩尔比为1:1～6:1，优选1:1～3:1，更优选1:1～2:1。

14、在一些实施方案中，反应所用碱（1）与式b化合物摩尔比为1:1~4:1，包括但不限于1:1、2:1、3:1或4:1。

15、在一些实施方案中，式a化合物与式b化合物反应温度为60~100℃，包括但不限于60℃、70℃、80℃、90℃或100℃。

16、在一些实施方案中，式a化合物与式b化合物反应溶剂选自但不限于n,n-二甲基甲酰胺（dmf）或二甲亚砜（dmso）。

17、在一些实施方案中，式a化合物与式b化合物反应还可添加相转移催化剂，相转移催化剂选自但不限于四丁基溴化铵。

18、在一些实施方案中，四丁基溴化铵添加为催化量的，为式b化合物摩尔量的0.1~0.5eq（当量），包括但不限于0.1eq、0.2eq、0.3eq、0.4eq或0.5eq。

19、在一些实施方案中，本公开方案包括：a) 式a化合物与式b化合物在碳酸铯条件下反应形成式c化合物，b) 式c化合物转化为式d化合物，c) 式d化合物在亚硝酸钠条件下转化为式e化合物，随后式e化合物在还原剂条件下形成式f化合物，其中，r1选自c1-6烷基或苄基，例如甲基、乙基或苄基；r2选自c1-6烷基或苄基，例如甲基、乙基或苄基；x为卤素，例如氯。

20、另一方面，在一些实施方案中，式i化合物为所述方法包括化合物d在亚硝酸钠条件下反应生成化合物e，随后化合物e物在还原剂条件下形成化合物f的步骤，。

21、在另一些实施方案中，所述方法还包括式f化合物与三氟乙酰氯或三氟乙酰酐反应形成式g化合物，式g化合物在三氟乙酸酐条件下形成式h化合物，再经催化氢化形成式i化合物的步骤，催化氢化所用试剂为pd/c或氢氧化钯，其中，r2选自c1-6烷基或苄基，例如甲基、乙基或苄基。相关实验操作可参见cn114478536中所述，并将相关内容引入本文本以示说明。

22、在一些实施方案中，所述方法包括a) 化合物a与化合物b在碳酸铯条件下反应形成化合物c，b) 化合物c在氢氧化钠或氢氧化钾条件下反应形成式d-1化合物，c) 式d-1化合物与甲醇在二氯亚砜条件下反应形成化合物d，d) 化合物d在亚硝酸钠条件下形成化合物e，随后化合物e在h2/钯炭下反应形成化合物f，。

23、在一些实施方案中，步骤a）中化合物a与化合物b以1:1～2:1摩尔比投料，在碳酸铯条件下反应形成化合物c。

24、在一些实施方案中，步骤b）化合物c在氢氧化钠或氢氧化钾条件下脱羧形成式d-1化合物。

25、另一方面，本公开还提供制备化合物aa或其可药用盐的方法，,包括前述制备式i化合物的步骤，以及式i化合物与式ii化合物反应以形成式a-1化合物，式a-1化合物脱保护基形成化合物aa的步骤，其中，r2选自c1-6烷基或苄基，例如甲基、乙基或苄基；p为氨基保护基，例如叔丁氧羰基（boc）。

26、在一些实施方案中，式i化合物与式ii化合物在n, n-羰基二咪唑/咪唑盐酸盐条件下反应形成式a-1化合物。

27、在一些实施方案中，在盐酸条件下脱氨基保护基。相关实验操作可参见cn114478536中所述，并将相关内容引入本文本以示说明。

28、本公开化合物aa可药用盐包括但不限于磷酸盐。另一方面，本公开其他化合物或以盐形式存在，如以盐酸盐或硫酸盐。例如化合物f以盐酸形式存在。

29、另一方面，本公开所述制备方法还包括过滤、浓缩、经柱层析纯化和干燥中一步或多步操作。

30、“以形成”和“转化为”并不特指两个底物间的转化反应为单步骤的，可为两个底物间的单步骤或多步骤的反应。如中间体含有保护基，所述中间体经过一步脱除保护剂，随后再与相应底物反应以获得相应目标产物。

31、本公开中数值为仪器测量值，存在一定程度的误差，一般而言，正负10%均属于合理误差范围内。当然需要考虑该数值所用之处的上下文，例如，活性成分的粒径，该数值为测量后误差变化不超过正负10%，可以为正负9%、正负8%、正负7%、正负6%、正负5%、正负4%、正负3%、正负2%或正负1%，优选正负5%。

32、“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括有1至6个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基。

33、“保护基”是本领域已知的适当的用于氨基保护的基团，参见文献（《protectivegroups in organic synthesis》，5thed. t. w. greene&p. g. m. wuts）中的氨基保护基团。