一种丙戊酸钠中间体二丙基丙二酸二乙酯的制备方法与流程

本发明涉及一种丙戊酸钠中间体二丙基丙二酸二乙酯的制备方法。

背景技术：

1、丙戊酸钠(sodium valproate)化学名为2-丙基戊酸钠，是一种不含氮的广谱抗癫痫药，对多种原因引起的惊厥，均有不同程度的对抗作用。对人的各型癫痫如对各型小发作、肌阵挛性癫痫、局限性发作、大发作和混合型癫痫均有效。丙戊酸钠口服吸收快而完全，主要分布在细胞外液，在血中大部分与血浆蛋白结合。多用于其它抗癫痫药无效的各型癫痫病人，尤以小发作为最佳。丙戊酸在1882年由burton首次合成，1963年meunier在筛选抗癫痫药物进行动物实验时，意外发现作为溶剂的丙戊酸本身有很强的抗癫痫作用，后来的实验结果证实丙戊酸的钠盐对电休克或化学方法诱导的癫痫有对抗作用。

2、目前，丙戊酸钠及其中间体二丙基丙二酸二乙酯的制备方法已有很多文献报道，列如，国内作者李辛缘，谭长生，徐宗香，等.固液相转移催化反应合成丙戊酸类抗癫痫药物[j].医药工业，1984，15(5):4－6的文献报道:以丙二酸酯或氰基乙酸酯为原料[1]，在醇钠或在相转移催化条件下，与溴丙烷缩合，再经水解、脱羧、成盐而制得丙戊酸钠。

3、该方法因丙二酸乙酯及氰基乙酸酯的价格较高，故这条路线生产成本较大；且收率及质量很不稳定，不适合工业化生成。

4、美国专利文献us5101070公开了一种丙戊酸钠和中间体的工艺，反应如

5、

6、下如下：

7、该路线以乙酰乙酸甲酯为原料，进行烷基化反应、兰尼镍还原、脱乙酰基、酯基水解，然后氢氧化钠成盐制备得到丙戊酸钠，工艺中使用了易燃物兰尼镍和氢气，工业化生产风险很大且步骤较长，不合适工业化生产。

8、申请号cn201310018398和cn202210872174.1的两篇中国专利均公开了下面的反应路线制备丙戊酸钠：

9、

10、该方法是以丙二酸二乙酯和溴丙烷为原料，经烷基化、水解、脱羧和成盐四步反应得到丙戊酸钠，该方法避免了兰尼镍和氢气的使用，降低了发生自燃的风险，该文献报道采用一次性加入醇钠和溴丙烷，但是中间体二丙基丙二酸二乙酯生产时，有约20％的单取代丙基丙二酸二乙酯杂质生成，该杂质需要精馏才能去除，且该杂质及其盐随着后续反应传递到最终丙戊酸钠成品中，影响丙戊酸钠原料药的产品安全性和有效性。

11、专利cn202210872174.1提到对反应液进行过滤至少1次，除去生成的溴化钠，该方法仍然得到单取代丙基丙二酸二乙酯杂质含量≥1.5％。

12、在上述方法中，二丙基丙二酸二乙酯是制备丙戊酸钠的关键中间体，开发一种安全简便的制备二丙基丙二酸二乙酯的方法，降低和抑制单取代丙基丙二酸二乙酯杂质生成，对提高丙戊酸钠原料药的有效性和安全性具有重要意义。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明的目的在于提供一种丙戊酸钠中间体二丙基丙二酸二乙酯的方法制备方法，从反应中抑制单取代丙基丙二酸二乙酯杂质的生成。

2、本发明提供了一种丙戊酸钠中间体二丙基丙二酸二乙酯的方法制备方法，由丙二酸二乙酯与1-卤代丙烷在醇钠的催化作用下生成二丙基丙二酸二乙酯，反应式如下：

3、

4、具体反应步骤如下：

5、(1)将醇钠溶液升温至反应温度，滴加丙二酸二乙酯，在反应体系中滴加1-卤代丙烷，进行烷基化反应，蒸馏去除生成的低沸点溶剂；

6、(2)再次滴加醇钠溶液和1-卤代丙烷，进行烷基化反应，蒸馏去除生成的低沸点溶剂；

7、(3)第三次滴加醇钠溶液和1-卤代丙烷进行烷基化反应，蒸馏去除生成的低沸点溶剂，得到丙戊酸钠中间体二丙基丙二酸二乙酯。

8、优选的，步骤(1)中醇钠的投料量是丙二酸二乙酯投料量的0.8～1.6当量，第一次滴加的1-卤代丙烷是丙二酸二乙酯投料量的0.8～1.6当量；

9、步骤(2)中醇钠的投料量是丙二酸二乙酯投料量的0.5～0.7当量，1-卤代丙烷的投料量是丙二酸二乙酯投料量的0.5～0.7当量；

10、步骤(3)中醇钠的投料量是丙二酸二乙酯投料量的0.5～0.7当量，1-卤代丙烷的投料量是丙二酸二乙酯投料量的0.5～0.7当量；

11、同时醇钠三次的投料总量是丙二酸二乙酯投料量的2.2～3.0当量，1-卤代丙烷三次的投料总量是丙二酸二乙酯投料量的2.2～3.0当量。

12、优选的，更具体的反应步骤为：

13、(1)将醇钠溶液升温至第一反应温度，滴加丙二酸二乙酯，滴毕，保温搅拌一段时间，第一次滴加1-卤代丙烷，升温至第二反应温度进行烷基化反应，然后进行第一次蒸馏，生成的低沸点溶剂；

14、(2)再次滴加醇钠溶液,滴毕升温搅拌反应一段时间，再次滴加1-卤代丙烷,滴毕保温搅拌反应一段时间，开始第二次蒸馏，除去低沸点溶剂；

15、(3)第三次滴加醇钠溶液,滴毕升温搅拌反应一段时间，再次滴加1-卤代丙烷,滴毕保温搅拌反应一段时间，获得二丙基丙二酸二乙酯。

16、优选的，步骤(1)中第一反应温度为60～80℃，更优选的为70℃，滴加丙二酸二乙酯后的搅拌时间为0.5～3小时，更优选的为1小时，第二反应温度为70-90℃，更优选的为80℃，滴加1-卤代丙烷后的反应时间为0.5～3小时，更优选的为1小时。

17、优选的，步骤(1)中蒸馏温度控制在75-95℃，蒸馏时间1-2小时。

18、优选的，步骤(2)中反应温度为70～90℃，更优选的为80℃，滴加醇钠溶液后的反应时间为0.5～3小时，更优选的为1小时，滴加1-卤代丙烷后的反应时间为0.5～3小时，更优选的为1小时。

19、优选的，步骤(2)中蒸馏温度控制在75-95℃，蒸馏时间1-2小时。

20、优选的，步骤(3)中反应温度为70～90℃，更优选的为80℃，滴加醇钠溶液后的反应时间为0.5～3小时，更优选的为1小时，滴加1-卤代丙烷后的反应时间为0.5～3小时，更优选的为1小时。

21、单取代丙基丙二酸二乙酯的结构式如式i所示：

22、

23、与现有技术相比，本发明制备丙戊酸钠中间体二丙基丙二酸二乙酯的方法取得了以下效果：

24、①、本发明分次滴加反应原料，且严格控制每次滴加的原料比例，来避免杂质的产生，利用本发明的方法能够显著抑制单取代丙基丙二酸二乙酯(式i)杂质的生成，所得到的目标产品中间体二丙基丙二酸二乙酯纯度≥99.0％。本发明采用蒸馏的方式促进反应快速完成，蒸馏出来的溶剂大部分是乙醇，其中含有少量低沸点溶剂乙基丙基醚，通过精馏后把乙醇和乙基丙基醚分离纯化后，回收得到的乙醇可以重复利用，可以达到降低成本的目的。

25、②2、避免采用精馏的方法进行中间体二丙基丙二酸二乙酯的分离纯化。

26、3、避免使用各种催化剂，降低物料成本。

27、4、工业化生成操作可行性更高，工艺操作安全便捷。

28、本发明的方法可以将溶剂回收进行重复利用，降低物料成本、操作简便、工艺环保、安全可控，适合商业化生产。