古沙替尼的固态形式的制作方法

本揭露涵盖古沙替尼(gusacitinib)的固态形式，在实施例中古沙替尼的多晶型物(polymorphs)，其制备工序，以及其多个制药组合物。

背景技术：

1、古沙替尼(gusacitinib)，2-[1-[4-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苯胺基]-5-氧代-6h-嘧啶并[4,5-d]哒嗪-2-基]哌啶-4-基]乙腈(2-[1-[4-[4-(4-hydroxypiperidin-1-yl)anilino]-5-oxo-6h-pyrimido[4,5-d]pyridazi n-2-yl]piperidin-4-yl]acetonitrile)，具有以下化学结构：

2、

3、古沙替尼是janus激酶和脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase)的一种口服双重抑制剂，目前正在开发用于治疗中度至重度慢性手部湿疹(chronic hand eczema)。古沙替尼还正在接受临床研究，用于治疗中度至严重异位性皮炎(severe atopicdermatitis)。

4、化合物公开于美国专利号us8729079中。

5、多晶型现象(polymorphism)，即存在不同的晶体形式，是一些分子和分子络合物的特性。单个分子可能引起多种具有不同晶体结构和物理特性，如熔点、热行为(例如，通过热重分析(“tga”)或差示扫描量热法(“dsc”)测量)、x射线衍射(xrd)图、红外吸收指纹，以及固态(13c)nmr光谱的多晶型物。可以使用一或多种这些技术来区分化合物的不同多晶型形式。

6、一活性药物成分的不同盐类和固态形式(包括溶剂化形式)可具有不同的特性。不同盐类和固态形式和溶剂化物的特性的这些变化可为改进配方提供基础，例如，通过促进更好的加工或处理特性，以有利的方向改变溶解曲线或改善稳定性(多晶型物和化学稳定性)和保质期。不同盐类和固态形式特性的变化也可能为最终剂型提供改进，例如，如果它们有助于改善生物利用度。活性药物成分的不同盐类和固态形式和溶剂化物也可能引起各种多晶型物或结晶形式，这反过来可能为评估一固体活性药物成分的特性和特征变化提供更多机会。

7、发现药品的新固态形式和溶剂化物可能会产生具有所需加工特性的材料，例如易于处理、易于加工、储存稳定性和易于纯化，或作为便于转化为其他多晶型形式的所需中间结晶形式。药学上有用的化合物的新固态形式还可以提供改善药品性能特征的机会。它扩大了制剂科学家可用于配方优化的材料库，例如通过提供具有不同特性的产品，包括不同的晶体习性、更高的结晶度或多晶型稳定性，这可以提供更好的加工或处理特性、改进的溶解曲线或改进的保质期(化学/物理稳定性)。至少出于这些原因，需要古沙替尼的额外固态形式(包括溶剂化形式)。

技术实现思路

1、本揭露提供结晶的古沙替尼的多晶型物，其制备工序以及其制药组合物。这些结晶的多晶型物可用来制备古沙替尼或古沙替尼盐类的其他形式。

2、本揭露提供结晶的古沙替尼的多晶型物，用于制备用于医药的制药组合物和/或制药配方，在实施例中用于治疗皮肤病学/炎症疾病。特别是，用于治疗中度至严重慢性手部湿疹，或中度至严重异位性皮炎，尤其用于治疗中度至严重慢性手部湿疹。

3、本揭露提供用于医药的结晶的古沙替尼的多晶型物，包括用于治疗皮肤病学/炎症疾病，尤其用于治疗中度至严重慢性手部湿疹或中度至严重异位性皮炎，以及特别用于治疗中度至严重慢性手部湿疹。

4、本揭露也涵盖本揭露的结晶的古沙替尼的多晶型物用于制备制药组合物和/或配方的用途。

5、在另一个方面，本揭露提供多个制药组合物，其包含根据本揭露的所述结晶的古沙替尼的多晶型物的任一个或其一组合。

6、本揭露包括的制备上述制药组合物的工序。所述工序包括组合所述结晶的古沙替尼的多晶型物的任一个或其一组合和至少一药学上可接受的赋形剂。

7、本文定义的结晶的古沙替尼的多晶型物和所述结晶的古沙替尼的多晶型物的制药组合物或配方可以用作为药物，如治疗皮肤病学/炎症疾病。特别是；用于治疗中度至严重慢性手部湿疹，或中度至严重异位性皮炎，以及特别是用于治疗中度至严重慢性手部湿疹。

8、本揭露还提供了治疗皮肤病学疾病的方法，通过对患有皮肤病学疾病或其他原因需要治疗的一受试者施用一治疗有效量的本揭露的所述结晶的古沙替尼的多晶型物的任一个或其一组合，或至少一个上述制药组合物。

9、本揭露还提供将本揭露的结晶的古沙替尼的多晶型物，或至少一个上述制药组合物用于制造治疗皮肤病学/炎症疾病的药物的用途。特别是，用于治疗中度至严重慢性手部湿疹，或中度至严重异位性皮炎，以及特别是用于治疗中度至严重慢性手部湿疹。

技术特征：

1.结晶的古沙替尼盐酸盐。

2.指定为ghcl1型的古沙替尼盐酸盐的结晶形式，其特征在于：以选自于以下的数据为特征：

3.根据权利要求2所述的结晶的古沙替尼盐酸盐，其特征在于：以具有任何一个、两个或三个额外的尖峰的一x射线粉末衍射图为进一步特征，所述任何一个、两个或三个额外的尖峰选自17.1、20.4和24.4度2θ±0.2度2θ。

4.根据权利要求2或3任一项所述的结晶的古沙替尼盐酸盐，其特征在于：以一x射线粉末衍射图为特征，或以具有多个尖峰的一x射线粉末衍射图为特征，所述多个尖峰在5.1、8.9、10.1、15.3、17.1、20.4、24.4和27.2度2θ±0.2度2θ处。

5.根据权利要求2、3或4任一项所述的结晶的古沙替尼盐酸盐，其特征在于：所述结晶的古沙替尼盐酸盐含有水的量为：约6.5至约13.5重量％；约7.5至约12.5重量％，或约8.0至约12.0重量％；优选地，所述结晶的古沙替尼盐酸盐是一水合物；以及更优选为一三水合物。

6.根据权利要求2、3、4或5任一项所述的结晶的古沙替尼盐酸盐，其特征在于：所述结晶的古沙替尼盐酸盐实质上无任何其他固态形式的古沙替尼和/或古沙替尼盐。

7.指定为ghcl2型的古沙替尼盐酸盐的结晶形式，其特征在于：以选自于以下的数据为特征：

8.根据权利要求7所述的结晶的古沙替尼盐酸盐，其特征在于：以具有任何一个、两个、三个或四个额外的尖峰的一x射线粉末衍射图为进一步特征，所述任何一个、两个、三个或四个额外的尖峰选自12.7、14.4、16.6和17.8度2θ±0.2度2θ。

9.根据权利要求7或8任一项所述的结晶的古沙替尼盐酸盐，其特征在于：以具有多个尖峰的一x射线粉末衍射图为特征，所述多个尖峰在6.4、12.7、13.7、14.4、15.6、16.6、17.8、22.9和27.5度2θ±0.2度2θ处。

10.根据权利要求7、8或9任一项所述的结晶的古沙替尼盐酸盐，其特征在于：所述结晶的古沙替尼盐酸盐是无水的。

11.根据权利要求7、8、9或10任一项所述的结晶的古沙替尼盐酸盐，其特征在于：所述结晶的古沙替尼盐酸盐实质上无任何其他固态形式的古沙替尼和/或古沙替尼盐。

12.指定为ghcl3型的古沙替尼盐酸盐的结晶形式，其特征在于：以选自于以下的数据为特征：

13.根据权利要求12所述的结晶的古沙替尼盐酸盐，其特征在于：以具有任何一个、两个、三个或四个额外的尖峰的一x射线粉末衍射图为进一步特征，所述任何一个、两个、三个或四个额外的尖峰选自14.5、19.0、24.8和28.6度2θ±0.2度2θ。

14.根据权利要求12或13任一项所述的结晶的古沙替尼盐酸盐，其特征在于：以具有多个尖峰的一x射线粉末衍射图为特征，所述多个尖峰在5.5、14.5、16.7、19.0、21.0、22.0、24.8、26.2和28.6度2θ±0.2度2θ处。

15.根据权利要求12、13或14任一项所述的结晶的古沙替尼盐酸盐，其特征在于：所述结晶的古沙替尼盐酸盐含有水的量为：约6.5至约13.5重量％；约7.5至约12.5重量％，或约8.0至约12.0重量％；优选地，所述结晶的古沙替尼盐酸盐是一水合物；以及更优选一三水合物。

16.根据权利要求12、13、14或15任一项所述的结晶的古沙替尼盐酸盐，其特征在于：所述结晶的古沙替尼盐酸盐实质上无任何其他固态形式的古沙替尼和/或古沙替尼盐。

17.指定为ghcl4型的古沙替尼盐酸盐的结晶形式，其特征在于：以选自于以下的数据为特征：

18.根据权利要求17所述的结晶的古沙替尼盐酸盐，其特征在于：以具有任何一个、两个、三个或四个额外的尖峰的一x射线粉末衍射图为进一步特征，所述任何一个、两个、三个或四个额外的尖峰选自9.4、12.7、15.6、17.8和22.9度2θ±0.2度2θ。

19.根据权利要求17或18任一项所述的结晶的古沙替尼盐酸盐，其特征在于：以具有多个尖峰的一x射线粉末衍射图为特征，所述多个尖峰在5.8、8.0、9.4、12.7、14.9、15.6、17.8、21.5、22.9和25.4度2θ±0.2度2θ处。

20.根据权利要求17、18或19任一项所述的结晶的古沙替尼盐酸盐，其特征在于：所述结晶的古沙替尼盐酸盐是无水的。

21.根据权利要求17、18、19或20任一项所述的结晶的古沙替尼盐酸盐，其特征在于：所述结晶的古沙替尼盐酸盐实质上无任何其他固态形式的古沙替尼和/或古沙替尼盐。

22.指定为ghcl8型的古沙替尼盐酸盐的结晶形式，其特征在于：以选自于以下的数据为特征：

23.根据权利要求22所述的结晶的古沙替尼盐酸盐，其特征在于：以具有任何一个或两个额外的尖峰的一x射线粉末衍射图为进一步特征，所述任何一个或两个额外的尖峰选自9.0和28.6度2θ±0.2度2θ。

24.根据权利要求22或23任一项所述的结晶的古沙替尼盐酸盐，其特征在于：以具有多个尖峰的一x射线粉末衍射图为特征，所述多个尖峰在5.8、9.0、11.4、17.1、24.6、27.5和28.6度2θ±0.2度2θ处。

25.根据权利要求22、23或24任一项所述的结晶的古沙替尼盐酸盐，其特征在于：所述结晶的古沙替尼盐酸盐含有水的量为：约5.0至约10.0重量％；约5.5至约9.5重量％，或约6.0至约9.0重量％；优选地，所述结晶的古沙替尼盐酸盐是一水合物；以及更优选为一三水合物。

26.根据权利要求22、23、24或25任一项所述的结晶的古沙替尼盐酸盐，其特征在于：所述结晶的古沙替尼盐酸盐实质上无任何其他固态形式的古沙替尼和/或古沙替尼盐。

27.指定为gs2型的古沙替尼的结晶形式，其特征在于：以选自于以下的数据为特征：

28.根据权利要求27所述的结晶的古沙替尼，其特征在于：以具有多个尖峰的一x射线粉末衍射图为特征，所述多个尖峰在4.4、6.8、8.9、10.3、13.4、17.1、18.3、20.8和23.2度2θ±0.2度2θ处。

29.根据权利要求27或28任一项所述的结晶的古沙替尼，其特征在于：所述结晶的古沙替尼是无水的。

30.根据权利要求27、28或29任一项所述的结晶的古沙替尼，其特征在于：所述结晶的古沙替尼实质上无任何其他固态形式的古沙替尼。

31.指定为gs3型的古沙替尼的结晶形式，其特征在于：以选自于以下的数据为特征：

32.根据权利要求31所述的结晶的古沙替尼，其特征在于：以具有多个尖峰的一x射线粉末衍射图为特征，所述多个尖峰在4.4、6.8、8.9、10.3、14.2、16.8、17.5、21.1和25.2度2θ±0.2度2θ处。

33.根据权利要求31或32任一项所述的结晶的古沙替尼，其特征在于：所述结晶的古沙替尼是无水的。

34.指定为gs4型的古沙替尼的结晶形式，其特征在于：以选自于以下的数据中的一或更多个为特征：

35.根据权利要求34所述的结晶的古沙替尼，其特征在于：以具有多个尖峰的一x射线粉末衍射图为特征，所述多个尖峰在5.9、7.4、11.3、11.8、12.1、17.0、17.8、20.2、23.8和24.4度2θ±0.2度2θ处。

36.根据权利要求34或35任一项所述的结晶的古沙替尼，其特征在于：所述结晶的古沙替尼是无水的。

37.根据权利要求1至36任一项所述的结晶的古沙替尼或古沙替尼盐酸盐用于制备古沙替尼的其它结晶形式、古沙替尼的盐类或古沙替尼的盐类的结晶形式的用途。

38.根据权利要求1至36任一项所述的结晶的古沙替尼或古沙替尼盐酸盐用于制备多个制药组合物的用途。

39.一种制药组合物，其特征在于：所述制药组合物包含：

40.一种将根据权利要求1至36任一项所述的结晶的古沙替尼或古沙替尼盐酸盐用于制备一制药组合物和/或一制药配方的用途。

41.一种制备根据权利要求39所述的制药组合物的工序，其特征在于：所述工序包含组合根据权利要求1至36任一项所述的结晶的古沙替尼或古沙替尼盐酸盐和至少一药学上可接受的赋形剂。

42.一种将根据权利要求1至36任一项所述的结晶的古沙替尼或古沙替尼盐酸盐，或根据权利要求39所述的制药组合物作为一药物的用途。

43.一种将根据权利要求1至36任一项所述的结晶的古沙替尼或古沙替尼盐酸盐，或根据权利要求39所述的制药组合物使用于根据权利要求42所述的用途中，用于治疗慢性手部湿疹或中度至严重异位性皮炎，以及特别用于治疗中度至严重慢性手部湿疹。

44.一种治疗肿瘤的方法，其特征在于：所述方法包含：

技术总结本揭露涵盖古沙替尼的固态形式，在实施例中结晶的古沙替尼的多晶型物，用于其制备的工序，以及其多个制药组合物。技术研发人员：阿南塔·拉杰莫汉·穆图萨米,阿米特·辛格,钱查尔·辛格,普拉塔普·兰格拉吉受保护的技术使用者：梯瓦制药国际有限责任公司技术研发日：技术公布日：2024/11/18