一种肺炎链球菌感染所致疾病靶点spd0410及应用

本发明属于生物，具体涉及一种肺炎链球菌感染所致疾病靶点spd0410及应用。

背景技术：

1、肺炎链球菌(streptococcus pneumoniae，s.pn)是一种常见的革兰阳性致病菌，其主要致病物质为肺炎球菌溶血素、荚膜、紫癜形成因子，荚膜具有抗原性，荚膜是肺炎链球菌分型的依据。肺炎链球菌可引起大叶性肺炎、脑膜炎、支气管炎、中耳炎、心内膜炎、菌血症、等疾病。肺炎链球菌是社区获得性肺炎的主要致病菌，全球平均发病率可达27.3％，给临床和患者带来了巨大的负担。由于耐药菌的增加以及现有疫苗效果的不佳，迫切需要深入理解肺炎链球菌的侵袭性致病机制，以为有效控制肺炎链球菌感染提供新的依据。疫苗是控制细菌感染的重要手段，但目前市场上现有的针对肺炎链球菌的疫苗存在以下问题：覆盖的血清型有限，可能发生荚膜血清型转换等，这使得疫苗难以有效控制感染。

2、通常情况下，肺炎链球菌定植于健康人群的鼻咽部时并不引起疾病，只有在特定的选择压力下，肺炎链球菌的一些毒力基因的表达会被上调或下调，从而增强其致病能力，导致侵袭性肺炎甚至败血症等严重感染。从鼻咽部定植到引发侵袭性疾病，这一转变标志着肺炎链球菌与宿主关系的关键点。在这个过程中，细菌的一些重要毒力因子(如荚膜、磷壁酸、cbpa、hyl、ply、pspa、lyta等)的表达或暴露发生了重要变化。其中荚膜(capsule，cps)是一种非常关键的毒力因子，荚膜是宿主鼻咽道有效定植以及血液和肺部侵袭性感染所必需的。为了定植鼻咽部，肺炎链球菌会减少荚膜的合成，以增加初始定植所需的黏附素等表面结构的暴露。当肺炎链球菌从鼻咽部逃逸并侵入肺部和血液时，荚膜的高表达能掩盖细菌表面抗原，减少补体沉积，从而保护细菌免受调理吞噬作用。荚膜在肺炎链球菌逃避宿主天然免疫系统的杀伤及对宿主的侵袭性致病过程中扮演着重要角色，自人体无菌部位分离得到的肺炎链球菌临床菌株均含有厚荚膜，而荚膜缺失的菌株则几乎失去毒力。这些都使得肺炎链球菌引起的疾病在治疗上面临巨大问题，因此迫切需要寻找新的药物作用靶点，以开发新的抗菌药物。

3、综上，目前肺炎链球菌感染的治疗面临着耐药菌难以控制的问题，因此急需新的抗生素靶点发现和鉴定。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明的目的在于提供一种肺炎链球菌感染所致疾病靶点spd0410应用，以有效防治肺炎链球菌感染所致疾病。

2、第一个方面，本发明提供一种肺炎链球菌工程菌，所述肺炎链球菌工程菌的基因组整体缺失或部分缺失spd0410基因；

3、或，所述所述肺炎链球菌工程菌中所述spd0410基因的活性被抑制；

4、和/或，所述肺炎链球菌工程菌中所述spd0410基因编码的蛋白质的表达水平被降低；

5、所述spd0410基因包括自身及其同源基因或等位基因。

6、第二个方面，本发明还提供如上所述的肺炎链球菌工程菌的制备方法，所述制备方法包括：

7、采用基因敲除、基因敲减、序列点突变或序列点缺失使肺炎链球菌中所述spd0410基因整体缺失或部分缺失；

8、和/或，采用针对spd0410的单抗、针对spd0410的多抗、小分子化合物、天然提取物、crispr/cas技术、sirna技术或改变spd0410启动子区技术抑制肺炎链球菌中所述spd0410基因的活性和/或降低肺炎链球菌中所述spd0410基因编码的蛋白质的表达水平；

9、所述spd0410基因包括自身及其同源基因或等位基因。

10、第三个方面，本发明还提供肺炎链球菌工程菌在制备用于预防肺炎链球菌感染所致疾病的疫苗中的应用，所述肺炎链球菌工程菌的基因组整体缺失或部分缺失spd0410基因。

11、可选地，所述疾病包括菌血症、败血症、肺炎、脑膜炎、中耳炎和心内膜炎中的至少一种。

12、第四个方面，本发明还提供生物模型在筛选用于预防或治疗肺炎链球菌感染所致疾病药物中的应用，所述生物模型包括肺炎链球菌工程菌，所述肺炎链球菌工程菌的基因组整体缺失或部分缺失spd0410基因或所述spd0410基因的活性被抑制和/或所述spd0410基因编码的蛋白质的表达水平被降低，所述spd0410基因包括自身及其同源基因或等位基因。

13、第五个方面，本发明还提供以spd0410基因和/或所述spd0410基因编码的蛋白质作为靶点在制备肺炎链球菌感染所致疾病的诊断、预后评估或疗效评估中的应用，其特征在于，所述spd0410基因或所述蛋白质作为生物标志物用于制备或筛选肺炎链球菌感染所致疾病诊断试剂，所述试剂用于肺炎链球菌感染所致疾病的诊断和/或预后和/或治疗监测，所述spd0410基因包括自身及其同源基因或等位基因。

14、可选地，所述试剂用于确定所述spd0410基因的活性和/或所述spd0410基因编码的蛋白质的表达水平。

15、可选地，所述spd0410基因的活性和/或所述spd0410基因编码的蛋白质的表达水平与肺炎链球菌感染所致疾病的严重程度呈负相关。

16、可选地，所述试剂用于诊断或监测肺炎链球菌感染所致疾病的存在和/或过程和/或严重程度和/或预后。

17、第六个方面，本发明还提供以spd0410基因和/或所述spd0410基因编码的蛋白质作为靶点在制备用于预防或治疗肺炎链球菌感染所致疾病的药物中的应用，所述spd0410基因包括自身及其同源基因或等位基因。

18、如上所述，本发明的肺炎链球菌感染所致疾病靶点spd0410及应用，具有以下有益效果：

19、本申请通过研究发现，以spd0410基因(包括自身及其同源基因或等位基因)和/或spd0410基因编码的蛋白质为靶点，能调整相应基因的活性和/或其编码蛋白的表达量，从而改变spd0410基因及其编码蛋白的功能和活性，使得肺炎链球菌的荚膜多糖表达量改变，表面荚膜厚度发生变化，最终改变肺炎链球菌的毒力，从而为肺炎链球菌感染所致疾病的预防、治疗、预后评估和治疗监测等提供新的靶点。

技术特征：

1.一种肺炎链球菌工程菌，其特征在于，所述肺炎链球菌工程菌的基因组整体缺失或部分缺失spd0410基因；

2.权利要求1所述的肺炎链球菌工程菌的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：

3.肺炎链球菌工程菌在制备用于预防肺炎链球菌感染所致疾病的疫苗中的应用，其特征在于，所述肺炎链球菌工程菌的基因组整体缺失或部分缺失spd0410基因。

4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述疾病包括菌血症、败血症、肺炎、脑膜炎、中耳炎和心内膜炎中的至少一种。

5.生物模型在筛选用于预防或治疗肺炎链球菌感染所致疾病的药物中的应用，其特征在于，所述生物模型包括肺炎链球菌工程菌，所述肺炎链球菌工程菌的基因组整体缺失或部分缺失spd0410基因或所述spd0410基因的活性被抑制和/或所述spd0410基因编码的蛋白质的表达水平被降低，所述spd0410基因包括自身及其同源基因或等位基因。

6.以spd0410基因和/或所述spd0410基因编码的蛋白质作为靶点在制备肺炎链球菌感染所致疾病的诊断、预后评估或疗效评估中的应用，其特征在于，所述spd0410基因或所述蛋白质作为生物标志物用于制备或筛选肺炎链球菌感染所致疾病诊断试剂，所述试剂用于肺炎链球菌感染所致疾病的诊断和/或预后和/或治疗监测，所述spd0410基因包括自身及其同源基因或等位基因。

7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述试剂用于确定所述spd0410基因的活性和/或所述spd0410基因编码的蛋白质的表达水平。

8.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述spd0410基因的活性和/或所述spd0410基因编码的蛋白质的表达水平与肺炎链球菌感染所致疾病的严重程度呈负相关。

9.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述试剂用于诊断或监测肺炎链球菌感染所致疾病的存在和/或过程和/或严重程度和/或预后。

10.以spd0410基因和/或所述spd0410基因编码的蛋白质作为靶点在制备用于预防或治疗肺炎链球菌感染所致疾病的药物中的应用，其特征在于，所述spd0410基因包括自身及其同源基因或等位基因。

技术总结本发明属于生物技术领域，具体涉及一种肺炎链球菌感染所致疾病靶点spd0410及应用。本申请通过研究发现，以spd0410基因(包括自身及其同源基因或等位基因)和/或spd0410基因编码的蛋白质为靶点，能调整相应基因的活性和/或其编码蛋白的表达量，从而改变spd0410基因及其编码蛋白的功能和活性，使得肺炎链球菌的荚膜多糖表达量改变，表面荚膜厚度发生变化，最终改变肺炎链球菌的毒力，从而为肺炎链球菌感染所致疾病的预防、治疗、预后评估和治疗监测等提供新的靶点。技术研发人员：陶野,郑玉强,雷丽受保护的技术使用者：重庆医科大学附属儿童医院技术研发日：技术公布日：2024/11/21