增强帕利类抗肿瘤剂抗癌效果的表观遗传药物及应用的制作方法

本发明涉及医药，尤其涉及一种增强帕利类抗肿瘤剂抗癌效果的表观遗传药物及应用。

背景技术：

1、上皮性卵巢癌(eoc)是妇科癌症死亡的首要原因，也是女性恶性肿瘤中第五大常见死亡原因。eoc分为两种亚型：(a)i型包括子宫内膜样癌、透明细胞癌、粘液癌和低级别浆液性癌；(b)ii型包括高级别浆液性卵巢癌(hgsoc)。hgsoc是最常见的亚型，占卵巢癌死亡的70％-80％。尽管近年来新辅助治疗也有所增加，但是卵巢癌患者通常采用减体积手术联合铂类药物和紫杉醇化疗。经过化疗后大约80％的患者出现复发，临床预后较差。耐药是卵巢癌治疗中的一个巨大挑战，也是导致预后不良的主要原因。

2、帕利类抗肿瘤剂，是多聚adp-核糖聚合酶(parp)parp-1和parp-2的抑制剂。parp于1963年被首次报道，是一种普遍存在于真核生物细胞内的蛋白质翻译修饰酶，参与细胞中90％以上的dna修复过程，其中含量最为丰富的是parp1。当dna发生损伤时，parp通过其n端锌指结构与受损的dna结合，进而导致其hd构象改变，c端催化区激活。激活后的parp1结合催化底物烟酰胺(nad+)降解为adp和烟酸，以adp核糖为底物，parp1发生聚adp核糖化，进而招募多种修复蛋白修复损伤的dna。从dna上解离下的parp1-adp核糖多聚物被聚adp核糖水解酶裂解，又重新被激活与dna结合，反复循环进行dna损伤的修复。当dna双螺旋中的一条单链断裂时，需进行有parp1参与的剪切修复过程。抑制parp1可导致dna单链修复缺陷，此时正常细胞便会试图进行dna复制，通过同源重组(hr)进行双链dna修复。如果dna损伤不及时修复，细胞衰老或凋亡信号被激活，而dna损伤修复(ddr)的异常激活维持了癌细胞的活力，显著诱导对化疗药物和parpis的耐药，影响治疗效果。parp1/2小分子抑制剂(parpi)已被批准用于治疗同源重组(hr)缺乏的乳腺、卵巢、前列腺和胰腺肿瘤，由于内在或获得性耐药，许多患者对parpi治疗无反应。

3、hr缺乏是许多hgsoc病例(约50％)的特征，被认为是对铂类药物和parpis敏感性的预测性生物标志物。hr通路活性的恢复导致hr缺乏的卵巢癌患者对铂类药物和parpis的获得性耐药。十多年前，53bp1被认为是brca1缺乏诱导衰老和细胞凋亡所必需的。不久之后，研究人员确定53bp1通过阻断dna断裂的末端切除来抑制hr，从而促进了brca1突变细胞中parpi的超敏反应。肿瘤抑制基因p53是人类肿瘤中最常见的突变基因，通过反式激活一组基因的转录来控制细胞周期检查点和细胞凋亡。这些活性避免了遗传物质的细胞携带改变的增殖。研究表明，p53也可以通过抑制同源重组(hr)直接参与基因组稳定性维持。研究表明hr恢复被认为是parpi耐药的主要驱动因素(参见：edwards sl.et al.resistance totherapy caused by intragenic deletion in brca2.nature 2008；451:1111-1115；sakai w.et al.secondary mutations as a mechanism of cisplatin resistance inbrca2-mutated cancers.nature2008；451:1116-1120；sakai w.et al.functionalrestoration of brca2 protein by secondary brca2 mutations in brca2-mutatedovarian carcinoma.cancer res 2009；69:6381-6386；cao l.et al.a selectiverequirement for 53bp1 in the biological response to genomic instabilityinduced by brca1 deficiency.mol.cell.2009；35:534-541；bunting sf.et al.53bp1inhibits homologous recombination in brca1-deficient cells by blockingresection of dna breaks.cell2010；141:243-254；bouwman p.et al.53bp1 lossrescues brca1 deficiency and is associated with triple-negative and brca-mutated breast cancers.nat struct mol biol 2010；17:688-695)。

4、由于hr通路活性的恢复导致hr缺乏的卵巢癌患者对parpis的获得性耐药。因此急需寻找一种方法来抑制hr通路的激活，增强卵巢癌患者对parpis的敏感性。

技术实现思路

1、针对上述现有技术的不足，本发明提供了一种增强帕利类抗肿瘤剂抗癌效果的表观遗传药物及应用。与现有技术相比，本发明首先合成了如式(i)所示的化合物，其能够抑制psf-lncrna相互作用，使p27和p53的表达量增多，抑制了hr通路的激活，将癌细胞阻滞在g2/m期，进而发挥抗癌作用。式(i)所示的化合物与帕利类抗肿瘤剂联合应用时，能够增强帕利类抗肿瘤剂抗癌效果，成为一种新的抗癌增敏策略，具有很好的推广应用价值。

2、本发明的第一个目的是提供一种表观遗传药物，其特征是，其为如式(i)所示的化合物或其可药用的盐；其中式(i)所示化合物命名为：4-(2,4,5-三氟苄基)-7,8-二羟基香豆素。

3、

4、申请人发现所述表观遗传药物能够抑制psf-lncrna相互作用，用于抑制癌细胞的生长，因此可以应用于制备治疗癌症的药物。所述癌为乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌、进行性卵巢癌、高级别浆液性卵巢癌(包括输卵管癌或原发性腹膜癌)和从原发性卵巢癌扩散的转移性癌症、小细胞/非小细胞肺癌、腹膜癌、前列腺癌、软组织肉瘤、子宫内膜癌、胃癌中的至少一种。

5、作为优选，所述表观遗传药物用于增加p27和p53蛋白的表达来改变细胞周期，将癌细胞阻滞在g2/m期，影响rna和蛋白的合成。

6、本发明的第二个目的是提供上述表观遗传药物，增强帕利类抗肿瘤剂对肿瘤的敏感性，增强帕利类抗肿瘤剂抗癌效果，制备帕利类抗肿瘤剂增敏剂的用途。所述帕利类抗肿瘤剂为奥拉帕利、芦卡帕利、尼拉帕利、他拉唑帕利、甲苯磺酸尼拉帕利中的至少一种。

7、本发明的第三个目的是提供一种抗癌增敏组合物，包括式(i)所示化合物与帕利类抗肿瘤剂。

8、作为优选，帕利类抗肿瘤剂与式(i)化合物的摩尔比为1:1-1:4。

9、作为优选，所述表观遗传药物与帕利类抗肿瘤剂合用时，在caov-3卵巢癌细胞中，能明显降低帕利类抗肿瘤剂的ic50，获得更佳的抗肿瘤效果。

10、所述抗癌增敏组合物还包括一种或多种药学上可以接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。

11、所述抗癌增敏组合物可以经口服或非口服等形式使用，如可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体，如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。

12、用于口服时，可以将其制成常规的固体制剂，如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、膏剂、霜剂等；制成液体制剂如水或油悬浮剂或其它液体制剂，如口服液等。用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油性悬浮剂等。

13、本发明的有益效果是：

14、1、本发明首先合成了如式(i)所示的化合物，其能够抑制psf-lncrna相互作用，使p27和p53的表达量增多，抑制了hr通路的激活，将癌细胞阻滞在g2/m期，进而发挥抗癌作用。

15、2、式(i)所示的化合物能显著增加帕利类抗肿瘤剂对肿瘤的敏感性，增强帕利类抗肿瘤剂耐受肿瘤的治疗效果。