一种基于促进铜死亡的抗肿瘤纳米材料及其制备方法和应用

本发明涉及一种基于促进铜死亡的抗肿瘤纳米材料及其制备方法与应用，属于肿瘤治疗纳米药物。

背景技术：

1、必需的微量营养素铜(cu)在线粒体呼吸、抗氧化以及生物合成等多种生物学过程发挥关键催化辅助作用。生理状态下，细胞内铜离子浓度保持在相对较低的范围；适度增加铜离子浓度会引起细胞毒性，甚至导致细胞死亡。铜离子缺乏或积累均会对人类健康产生不利影响，无法维持铜离子平衡与多种病理状况有关，包括门克斯氏综合征、威尔森氏症、神经退行性疾病、癌症和心血管疾病。

2、长期以来，铜在癌症进展中的作用一直是研究的主题，铜可能参与了细胞增殖相关信号通路的激活。与正常组织细胞相比，肿瘤细胞对铜的需求通常更高。此外，多种类型癌症患者的肿瘤组织和血清铜离子浓度增加。其中，血清铜离子水平的升高与结直肠癌、肺癌和乳腺癌患者的肿瘤分期和疾病进展相关。肿瘤组织铜离子稳态的改变，以及铜离子在促进肿瘤进展中可能发挥的重要作用，将会为肿瘤治疗带来新的思路与方法。

3、目前，基于铜死亡的肿瘤治疗研究可分为两种主要方法。第一种方法是使用铜离子载体，例如disulfiram和elesclomol(es)，将铜离子转运到细胞并诱导铜死亡。然而，由于铜离子代谢的变化和铜离子载体的有效性，在肿瘤细胞实现铜死亡仍然具有挑战性。第二种方法是利用声敏剂/光敏剂与铜离子载体相结合形成纳米颗粒。进一步，纳米颗粒通过外部刺激在肿瘤区域释放铜离子，诱导细胞铜死亡。然而，纳米颗粒的稳定性和生物安全性对实际应用造成了很大的限制。因此，开发一种不依赖铜离子载体且稳定性高的铜死亡诱导剂在实际应用中具有至关重要的意义，也是进一步研究的重要途径。

4、手术切除、放射疗法、化学疗法和免疫疗法是最常见的肿瘤治疗手段，而多种治疗方式联用仍是目前最为有效的肿瘤治疗方式。据此，基于纳米材料的可塑性与多功能性，设计开发一种基于促进铜死亡的纳米材料肿瘤治疗方式显得极其重要。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是提供一种具有较好抗肿瘤效果的基于促进铜死亡的抗肿瘤纳米材料及其制备方法和应用。

2、为解决上述技术问题，本发明采用了以下技术手段：

3、本发明提供了一种基于促进铜死亡的抗肿瘤纳米材料，所述的抗肿瘤纳米材料是以pcn-cu为金属有机骨架化合物，通过将聚乙烯吡咯烷酮稳定的pt纳米颗粒并入pcn-cu构建得到的；其中，所述的pcn-cu是将四羧基苯基卟啉铜、八水氧氯化锆和苯甲酸溶解于n,n-二甲基甲酰胺溶液中，通过加热、搅拌、冷却、离心后得到的。

4、本发明还提供了一种制备所述的基于促进铜死亡的抗肿瘤纳米材料的方法，包括以下步骤：

5、(1)将四羧基苯基卟啉铜、八水氧氯化锆和苯甲酸溶解于n,n-二甲基甲酰胺溶液中，通过加热、搅拌、冷却、离心后得到的pcn-cu纳米颗粒；

6、(2)将聚乙烯吡咯烷酮溶解在甲醇中，并向其中加入氯铂酸，二者混合物空气回流，随后去除甲醇，用丙酮沉淀，离心得到pt纳米颗粒，得到的pt纳米颗粒用氯仿和己烷进一步净化，重新分散于n,n-二甲基甲酰胺溶液；

7、(3)将步骤(1)制备的pcn-cu纳米颗粒与步骤(2)制备的pt纳米颗粒混合，加热，搅拌，冷却后离心，使用n,n-二甲基甲酰胺溶液洗涤多次后，得到基于促进铜死亡抗肿瘤纳米材料，命名为pt@pcn-cu。

8、其中，优选的，步骤(1)中所述的四羧基苯基卟啉铜、八水氧氯化锆和苯甲酸的质量比为1.1：3：29，加热温度为90℃，搅拌速度为300rpm，时间为5h，离心速度为12000rpm，离心时间为20min。

9、其中，优选的，步骤(2)中所述的聚乙烯吡咯烷酮用量为266mg，甲醇用量90ml，50mm氯铂酸用量10ml，空气回流时间为3h，沉淀时间为3h，离心速度为6000rpm，离心时间为5min。

10、其中，优选的，步骤(3)中所述的加热温度为90℃，搅拌速度为300rpm，时间为5h，离心速度为12000rpm，离心时间为20min。

11、本发明还提供所述的基于促进铜死亡的抗肿瘤纳米材料在制备改善和/或治疗肿瘤的药物中的应用。

12、其中，优选的，所述的基于促进铜死亡的抗肿瘤纳米材料的浓度为10～100nm，更优选为10～50nm，进一步优选为10～25nm。

13、与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：

14、本发明通过简单合成方法获得基于促进铜死亡的抗肿瘤纳米材料pt@pcn-cu，将该抗肿瘤纳米材料应用于小鼠胰腺癌的荷瘤模型，表现出较好的抗肿瘤效果。因此，本发明提供了促进肿瘤细胞铜死亡的新型治疗方法，完善了现有肿瘤治疗模式。本发明的基于促进铜死亡的抗肿瘤纳米材料具有制备工艺简单、绿色经济、环境友好、成本低廉和可大批量生产等优点，且基于新型纳米药物的开发，推进了促铜死亡肿瘤治疗的分子机制研究，融入多模式治疗理念，为肿瘤患者带来更多的生存希望。

技术特征：

1.一种基于促进铜死亡的抗肿瘤纳米材料，其特征在于，所述的抗肿瘤纳米材料是以pcn-cu为金属有机骨架化合物，通过将聚乙烯吡咯烷酮稳定的pt纳米颗粒并入pcn-cu构建得到的；其中，所述的pcn-cu是将四羧基苯基卟啉铜、八水氧氯化锆和苯甲酸溶解于n,n-二甲基甲酰胺溶液中，通过加热、搅拌、冷却、离心后得到的。

2.一种权利要求1所述的基于促进铜死亡的抗肿瘤纳米材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的四羧基苯基卟啉铜、八水氧氯化锆和苯甲酸的质量比为1.1：3：29，加热温度为90℃，搅拌速度为300rpm，时间为5h，离心速度为12000rpm，离心时间为20min。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的聚乙烯吡咯烷酮用量为266mg，甲醇用量90ml，50mm氯铂酸用量10ml，空气回流时间为3h，沉淀时间为3h，离心速度为6000rpm，离心时间为5min。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的加热温度为90℃，搅拌速度为300rpm，时间为5h，离心速度为12000rpm，离心时间为20min。

6.权利要求1所述的基于促进铜死亡的抗肿瘤纳米材料在制备改善和/或治疗肿瘤的药物中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的基于促进铜死亡的抗肿瘤纳米材料的浓度为10～100nm。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的基于促进铜死亡的抗肿瘤纳米材料的浓度为10～50nm。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，当所述的基于促进铜死亡的抗肿瘤纳米材料的浓度为10～25nm。

技术总结本发明公开了一种基于促进铜死亡的抗肿瘤纳米材料及其制备方法与应用。所述的抗肿瘤纳米材料是以PCN‑Cu为金属有机骨架化合物，通过将聚乙烯吡咯烷酮稳定的Pt纳米颗粒并入PCN‑Cu构建得到的，命名为Pt@PCN‑Cu。实验证明，Pt@PCN‑Cu能够提高肿瘤细胞内铜离子浓度，推动线粒体相关蛋白的硫辛酰化聚集过程，促进Fe‑S簇蛋白的降解和蛋白毒性反应，诱导肿瘤细胞铜死亡。本发明提出的Pt@PCN‑Cu具有制备工艺简单，绿色经济、成本低廉和可大批量生产等优点，具有较好的抗肿瘤效果，且拓展了促进肿瘤细胞铜死亡的新型治疗方式，为肿瘤治疗提供了新的技术手段。技术研发人员：王鹏宇,冯玉宽,徐靖源,郭炜骅,杨扬,郝继辉受保护的技术使用者：天津市肿瘤医院（天津医科大学肿瘤医院）技术研发日：技术公布日：2024/12/12