一种四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-3-酮类化合物及其制备方法和应用、药物组合物与流程

本发明属于药物化学，具体涉及一种四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-3-酮类化合物及其制备方法和应用、药物组合物。

背景技术：

1、癌症，也被成为恶性肿瘤，是世界范围内发病率及死亡率极高的一种疾病，其特点包括细胞异常增殖、侵犯性和蔓延性、多样性以及复杂性。本领域研究显示，嘧啶类化合物及其衍生物能够通过干扰肿瘤细胞的信号通路、促进细胞凋亡等方式发挥抗肿瘤作用，可以实现对肿瘤细胞的特异性抑制。但现有的可用于肿瘤细胞特异性抑制的嘧啶类化合物的种类较少，导致临床候选药物的选择性受限。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-3-酮类化合物及其制备方法和应用、药物组合物。本发明提供的四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-3-酮类化合物结构新颖，能够显著抑制肿瘤细胞增殖，可在制备抗肿瘤药物中应用。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

3、本发明提供了一种四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-3-酮类化合物或其药学上可接受的盐，所述四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-3-酮类化合物具有式a所示结构：

4、

5、式a中，所述r1、r2、r3和r4独立地选自-h、取代或未取代的烷基、卤素、烷氧基或者苄氧基；

6、所述r5为-h、取代或未取代的烷基、或者取代或未取代的苄基；

7、所述r6、r7和r9独立地选自-h、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、烷氧基或苄氧基；

8、所述r8为-h、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的亚甲基芳基、-cor1a、-co2r1a或者-so2r1a；所述r1a为c1～c15的烷基；

9、所述r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r9中，所述取代是指基团中的一个或多个氢被卤素、烷基、-otbs或基团中的两个氢被所取代。

10、优选地，所述r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r9中取代或未取代的烷基包括取代或未取代的c1～c15烷基；

11、所述烷氧基包括c1～c4的烷氧基；

12、所述取代或未取代的芳基包括取代或未取代的c6～c15芳基；

13、所述取代或未取代的烯基包括取代或未取代的c2～c15的烯基；

14、所述取代或未取代的亚甲基芳基包括取代或未取代的c6～c16的亚甲基芳基。

15、优选地，所述r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r9中未取代的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；

16、所述r1、r2、r3和r4中烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；

17、所述r8中未取代的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、环戊基或环己基，未取代的烯基为乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基或烯丙基芳基，未取代的亚甲基芳基为亚甲基噻吩、亚甲基苯基、亚甲基苯并噻吩基、亚甲基萘基、亚甲基蒽基或亚甲基菲基。

18、优选地，所述r1为-h、-ch3、-c2h5、-och3、-ch2otbs、-f、-cl、-br或-i；

19、所述r2为-h、-ch3、-c2h5、-och3、-ch2otbs、-f、-cl、-br或-i；

20、所述r3为-h、-ch3、-c2h5、-och3、-ch2otbs、-f、-cl、-br或-i

21、所述r4为-h、-ch3、-c2h5、-och3、-ch2otbs、-f、-cl、-br或-i；

22、所述r5为苄基、-h、-ch3、-c2h5或-c4h10；

23、所述r6为-h、苯基、-ch3或-c2h5；

24、所述r7为-h、苯基、-ch3或-c2h5；

25、所述r8为-h、-ch3、-c2h5、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、环戊基、环己基、取代或未取代的苄基、亚甲基噻吩、亚甲基苯并噻吩基、-cor1a、-co2r1a、-so2r1a；所述r1a为c1～c15的烷基；

26、所述r9为-h、苯基、-ch3或-c2h5。

27、优选地，所述四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-3-酮类化合物包括a类化合物、b类化合物、c类化合物、d类化合物和e类化合物中的至少一种；

28、所述a类化合物中，所述r1＝h，r2＝h，r3＝h，r4＝h，r5＝h，r6＝h，r7＝h，r8＝h、取代或未取代的c1～c15的烷基、亚甲基芳基、-cor1a、-co2r1a、-so2r1a、取代或未取代的苄基；r1a为c1～c15的烷基，r9＝h；

29、所述b类化合物中，所述r1＝取代或未取代的c1～c15的烷基、卤素或烷氧基，r2＝h，r3＝h，r4＝h，r5＝h，r6＝h，r7＝h，r8＝h、取代或未取代的c1～c15的烷基、亚甲基芳基、-cor1a、-co2r1a、-so2r1a、取代或未取代的苄基；r1a为c1～c15的烷基，r9＝h；

30、所述c类化合物中，所述r1＝h，r2＝取代或未取代的c1～c15的烷基、卤素、烷氧基或苄氧基，r3＝h，r4＝h，r5＝h，r6＝h，r7＝h，r8＝h、取代或未取代的c1～c15的烷基、亚甲基芳基、-cor1a、-co2r1a、-so2r1a、取代或未取代的苄基；r1a为c1～c15的烷基，r9＝h；

31、所述d类化合物中，所述r1＝h，r2＝h，r3＝取代或未取代的c1～c15的烷基、卤素、烷氧基或苄氧基，r4＝h，r5＝h，r6＝h，r7＝h，r8＝h、取代或未取代的c1～c15的烷基、亚甲基芳基、-cor1a、-co2r1a、-so2r1a、取代或未取代的苄基；r1a为c1～c15的烷基，r9＝h；

32、所述e类化合物中，所述r1＝h，r2＝h，r3＝h，r4＝取代或未取代的c1～c15的烷基、卤素、烷氧基或苄氧基，r5＝h，r6＝h，r7＝h，r8＝h、取代或未取代的c1～c15的烷基、亚甲基芳基、-cor1a、-co2r1a、-so2r1a、取代或未取代的苄基；r1a为c1～c15的烷基，r9＝h。

33、优选地，所述四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-3-酮类化合物为以下化合物a1～a15中的任一种：

34、

35、

36、本发明提供了上述技术方案所述四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-3-酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：

37、将化合物1、化合物2、金属催化剂和噁唑啉配体混合，进行亲核加成反应，得到所述四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-3-酮类化合物；

38、所述化合物1、化合物2和噁唑啉配体的结构式分别如式1、式2和式3所示：

39、

40、所述r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r9如式a中所定义。

41、优选地，所述金属催化剂为铜化合物；

42、所述的有机溶剂包括乙酸乙酯、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,2-二氯乙烷、甲醇、丙酮和甲苯中的至少一种；

43、所述亲核加成反应的温度为-20～70℃，时间为2～180h。

44、本发明提供了上述技术方案所述四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-3-酮类化合物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。

45、本发明提供了一种药物组合物，包括上述技术方案所述四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-3-酮类化合物或其药学上可接受的盐或其混合物。

46、本发明提供了一种四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-3-酮类化合物或其药学上可接受的盐，所述四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-3-酮类化合物具有式a所示结构。本发明提供的四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-3-酮类化合物结构新颖，能够显著抑制肿瘤细胞增殖，可在制备抗肿瘤药物中应用。实施例显示，本发明提供的四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-3-酮类化合物a1～a15对人红白细胞白血病细胞、人原髓细胞白血病细胞、人急性淋巴细胞白血病细胞和人慢性髓原白血病细胞均具有良好的抑制作用，其中，化合物10对于肿瘤细胞hel和hl-60的抑制作用最强，细胞存活率在40％以下；化合物a1和a14对肿瘤细胞hel、hl-60和cem-c1的抑制作用较强，细胞存活率在50％以下；化合物a3、a4和a8对于肿瘤细胞hel、hl-60和cem-c1具有明显的抑制作用，细胞存活率在60％以下。

47、本发明提供了所述四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-3-酮类化合物的制备方法，具体地，本发明以商业可得且较为廉价的金属催化剂和噁唑啉配体作为催化剂，采用商业可得的四氢-γ-咔啉作为反应底物，通过分子内的1,3重排-分子间亲核加成反应，仅需一步反应即可高效、简洁实现地合成四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-3-酮类化合物。同时本发明的制备方法反应收率高，合成步骤短，适用取代基范围广，操作简单，在实现工业化生产方面具有良好的应用前景。