表达抗间皮素CAR的细胞的制作方法

本发明涉及一种工程化的先天性淋巴样细胞，其包含对间皮素具有特异性的异源靶向构建体。本发明还涉及包含所述工程化的先天性淋巴样细胞的药物组合物、使用所述工程化的先天性淋巴样细胞或药物组合物的治疗方法，以及用于疗法中的所述工程化的先天性淋巴样细胞或药物组合物。本发明还包括一种制备工程化的先天性淋巴样细胞的方法和一种分离的细胞群，所述群包含多种所述工程化的先天性淋巴样细胞。

背景技术：

1、由位于人类染色体16p.13.3上的msln基因编码的间皮素是一种由间皮细胞表达的40kda糖磷脂酰肌醇(gpi)连接的细胞表面糖蛋白。虽然间皮素存在于正常间皮细胞的细胞表面，但它还在若干种人肿瘤中过表达，包括卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、胃癌、胰腺癌和肺腺癌。因此，间皮素是用于开发靶向癌症疗法的有吸引力的候选物。

2、因此需要能够靶向间皮素表达细胞的疗法。

技术实现思路

1、根据本发明的第一方面，提供一种工程化的先天性淋巴样细胞，其包含对间皮素具有特异性的异源靶向构建体。

2、根据本发明的另一方面，提供一种药物组合物，其包含如本文所述的工程化的先天性淋巴样细胞，与一种或多种药学或生理学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂组合。

3、根据本发明的另一方面，提供一种使用如本文所述的工程化的先天性淋巴样细胞或药物组合物治疗有需要的患者的方法。

4、根据本发明的另一方面，提供如本文所述的工程化的先天性淋巴样细胞或药物组合物用于治疗受试者的病状的用途。

5、根据本发明的另一方面，提供如本文所述的工程化的先天性淋巴样细胞或药物组合物，其用于疗法中。

6、根据本发明的另一方面，提供一种制备如本文所述的工程化的先天性淋巴样细胞的方法。

7、根据本发明的另一方面，提供一种分离的细胞群，所述群包含多种如本文所述的工程化的先天性淋巴样细胞。

8、本公开的一些方面涉及一种包含编码嵌合抗原受体(car)的核苷酸序列的多核苷酸，其中car包含特异性结合人间皮素的抗原结合结构域，其中抗原结合结构域包含可变重链(vh)结构域和可变轻链(vl)结构域，其中vh包含vh-互补决定区3(cdr3)，所述vh-互补决定区3包含seq id no:3所示的氨基酸序列。在一些方面，car还包含vh-cdr2，所述vh-cdr2包含seq id no:2所示的氨基酸序列。在一些方面，car还包含vh-cdr3，所述vh-cdr3包含seq id no:3所示的氨基酸序列。在一些方面，car还包含vl-cdr1，所述vl-cdr1包含seq idno:4所示的氨基酸序列。在一些方面，car还包含vl-cdr2，所述vl-cdr2包含seq id no:5所示的氨基酸序列。在一些方面，car还包含vl-cdr3，所述vl-cdr3包含seq id no:6所示的氨基酸序列。

9、在一些方面，car包含：vh-cdr1，其包含seq id no:1所示的氨基酸序列；vh-cdr2，其包含seq id no:2所示的氨基酸序列；vh-cdr3，其包含seq id no:3所示的氨基酸序列；vl-cdr1，其包含seq id no:4所示的氨基酸序列；vl-cdr2，其包含seq id no:5所示的氨基酸序列；以及vl-cdr3，其包含seq id no:6所示的氨基酸序列。

10、在一些方面，vh包含与seq id no:7所示的氨基酸序列具有至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％序列同一性的氨基酸序列。在一些方面，vh包含seq id no:7所示的氨基酸序列。

11、在一些方面，vl包含与seq id no:8所示的氨基酸序列具有至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％序列同一性的氨基酸序列。在一些方面，vl包含seq id no:8所示的氨基酸序列。

12、在一些方面，vh包含seq id no:7所示的氨基酸序列，并且其中vl包含seq id no:8所示的氨基酸序列。

13、在一些方面，car还包含(i)铰链区，(ii)跨膜结构域，(iii)共刺激结构域，(iv)细胞内信号传导结构域，或(v)其任何组合。在一些方面，car还包含(i)铰链区，(ii)跨膜结构域，(iii)共刺激结构域，以及(iv)细胞内信号传导结构域。

14、在一些方面，铰链区包括衍生自cd8、cd28或免疫球蛋白的铰链区。在一些方面，免疫球蛋白选自由以下组成的组：iga1、iga2、igg1、igg2、igg3、igg4、igd、ige、igm以及其任何组合。在一些方面，铰链区衍生自cd8铰链区。在一些方面，铰链区包含与seq id no:9所示的氨基酸序列具有至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％序列同一性的氨基酸序列。在一些方面，铰链区包含seq id no:9所示的氨基酸序列。

15、在一些方面，跨膜结构域包含衍生自以下的跨膜结构域：cd8、kirds2、ox40、cd2、cd4、cd28、cd45、pd1、cd152、cd27、lfa-1(cd11a、cd18)、icos(cd278)、4-1bb(cd137)、gitr、cd40、baffr、hvem(lightr)、slamf7、nkp80(klrf1)、nkp44、nkp30、nkp46、cd160、cd19、il2rβ、il2rγ、il7rα、itga1、vla1、cd49a、itga4、ia4、cd49d、itga6、vla-6、cd49f、itgad、cd11d、itgae、cd103、itgal、cd11a、lfa-1、itgam、cd11b、itgax、cd11c、itgb1、cd29、itgb2、cd18、lfa-1、itgb7、tnfr2、dnam1(cd226)、slamf4(cd244、2b4)、cd84、cd96(tactile)、ceacam1、crtam、ly9(cd229)、cd160(by55)、psgl1、cd100(sema4d)、slamf6(ntb-a、ly108)、slam(slamf1、cd150、ipo-3)、blame(slamf8)、selplg(cd162)、ltbr、pag/cbp、nkg2d、nkg2c、cd19或其任何组合。在一些方面，跨膜结构域衍生自cd8跨膜结构域。在一些方面，跨膜结构域包含与seq id no:10所示的氨基酸序列具有至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％序列同一性的氨基酸序列。在一些方面，跨膜结构域包含seq id no:10所示的氨基酸序列。

16、在一些方面，共刺激结构域包括衍生自以下的共刺激结构域的共刺激结构域：4-1bb/cd137、白细胞介素-2受体(il-2r)、白细胞介素-12受体(il-12r)、il-7、il-21、il-23、il-15、cd2、cd3、cd4、cd7、cd8、cd27、cd28、cd30、cd40、icos、淋巴细胞功能相关抗原-1(lfa-1)、light、nkg2c、ox40、dap10、b7-h3、因lck结合而缺失的cd28(ica)、btla、gitr、hvem、lfa-1、light、nkg2c、pd-1、tilr2、tilr4、tilr7、tilr9、fc受体γ链、fc受体ε链、与cd83特异性结合的配体或其任何组合。在一些方面，共刺激结构域衍生自4-1bb共刺激结构域。在一些方面，共刺激结构域包含与seq id no:11所示的氨基酸序列具有至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％序列同一性的氨基酸序列。在一些方面，共刺激结构域包含seq id no:11所示的氨基酸序列。

17、在一些方面，细胞内信号传导结构域包含cd3ζ活化结构域、cd3δ活化结构域、cd3ε活化结构域、cd3η活化结构域、cd79a活化结构域、dap 12活化结构域、fcer1g活化结构域、dap10/cd28活化结构域、zap70活化结构域或其任何组合。在一些方面，细胞内信号传导结构域包含cd3ζ活化结构域。在一些方面，细胞内信号传导结构域包含与seq id no:12所示的氨基酸序列具有至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％序列同一性的氨基酸序列。在一些方面，共刺激结构域包含seq id no:12所示的氨基酸序列。

18、在一些方面，多核苷酸包含编码嵌合抗原受体(car)的核苷酸序列，其中car包含(a)特异性结合人间皮素的抗原结合结构域，其中抗原结合结构域包含含有seq id no:1所示的氨基酸序列的vh-cdr1、含有seq id no:2所示的氨基酸序列的vh-cdr2、含有seq idno:3所示的氨基酸序列的vh-cdr3、含有seq id no:4所示的氨基酸序列的vl-cdr1、含有seq id no:5所示的氨基酸序列的vl-cdr2，以及含有seq id no:6所示的氨基酸序列的vl-cdr3；以及(b)(i)铰链区，其包含与seq id no:9所示的序列具有至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约98％、至少约98％或至少约99％序列同一性的氨基酸序列；(b)(ii)跨膜结构域，其包含与seq id no:10所示的序列具有至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约98％、至少约98％或至少约99％序列同一性的氨基酸序列；(b)(iii)共刺激结构域，其包含与seq id no:11所示的序列具有至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约98％、至少约98％或至少约99％序列同一性的氨基酸序列；(b)(iv)细胞内信号传导结构域，其包含与seq id no:12所示的序列具有至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约98％、至少约98％或至少约99％序列同一性的氨基酸序列；或(b)(v)(b)(i)至(b)(iv)的任何组合。

19、在一些方面，多核苷酸包含编码嵌合抗原受体(car)的核苷酸序列，其中car包含(i)特异性结合人间皮素的抗原结合结构域，其中抗原结合结构域包含含有seq id no:1所示的氨基酸序列的vh-cdr1、含有seq id no:2所示的氨基酸序列的vh-cdr2、含有seq idno:3所示的氨基酸序列的vh-cdr3、含有seq id no:4所示的氨基酸序列的vl-cdr1、含有seq id no:5所示的氨基酸序列的vl-cdr2，以及含有seq id no:6所示的氨基酸序列的vl-cdr3；(ii)铰链区，其包含与seq id no:9所示的序列具有至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约98％、至少约98％或至少约99％序列同一性的氨基酸序列；(iii)跨膜结构域，其包含与seq id no:10所示的序列具有至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约98％、至少约98％或至少约99％序列同一性的氨基酸序列；(iv)共刺激结构域，其包含与seq id no:11所示的序列具有至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约98％、至少约98％或至少约99％序列同一性的氨基酸序列；以及(v)细胞内信号传导结构域，其包含与seq id no:12所示的序列具有至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约98％、至少约98％或至少约99％序列同一性的氨基酸序列。

20、在一些方面，多核苷酸包含编码嵌合抗原受体(car)的核苷酸序列，其中car包含(i)特异性结合人间皮素的抗原结合结构域，其中抗原结合结构域包含含有seq id no:1所示的氨基酸序列的vh-cdr1、含有seq id no:2所示的氨基酸序列的vh-cdr2、含有seq idno:3所示的氨基酸序列的vh-cdr3、含有seq id no:4所示的氨基酸序列的vl-cdr1、含有seq id no:5所示的氨基酸序列的vl-cdr2，以及含有seq id no:6所示的氨基酸序列的vl-cdr3；(ii)铰链区，其包含与seq id no:9所示的序列具有至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约98％、至少约98％或至少约99％序列同一性的氨基酸序列；(iii)跨膜结构域，其包含与seq id no:10所示的序列具有至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约98％、至少约98％或至少约99％序列同一性的氨基酸序列；(iv)共刺激结构域，其包含与seq id no:11所示的序列具有至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约98％、至少约98％或至少约99％序列同一性的氨基酸序列；以及(v)细胞内信号传导结构域，其包含与seq id no:12所示的序列具有至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约98％、至少约98％或至少约99％序列同一性的氨基酸序列。

21、在一些方面，多核苷酸包含编码嵌合抗原受体(car)的核苷酸序列，其中car包含(i)特异性结合人间皮素的抗原结合结构域，其中抗原结合结构域包含含有seq id no:1所示的氨基酸序列的vh-cdr1、含有seq id no:2所示的氨基酸序列的vh-cdr2、含有seq idno:3所示的氨基酸序列的vh-cdr3、含有seq id no:4所示的氨基酸序列的vl-cdr1、含有seq id no:5所示的氨基酸序列的vl-cdr2，以及含有seq id no:6所示的氨基酸序列的vl-cdr3；(ii)铰链区，其包含seq id no:9所示的氨基酸序列；(iii)跨膜结构域，其包含seqid no:10所示的氨基酸序列；(iv)共刺激结构域，其包含seq id no:11所示的氨基酸序列；以及(v)细胞内信号传导结构域，其包含seq id no:12所示的氨基酸序列。

22、在一些方面，多核苷酸还包含编码装甲蛋白的第二核苷酸序列。在一些方面，装甲蛋白包含il-15rβ多肽、il-15rα多肽、il-2rβ多肽、il-15多肽或其任何组合。

23、在一些方面，装甲蛋白包含il-2rβ多肽。在一些方面，装甲蛋白包含与seq id no:15所示的氨基酸序列具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％序列同一性的氨基酸序列。在一些方面，装甲蛋白包含seq id no:15所示的氨基酸序列。

24、在一些方面，装甲蛋白包含il-2rβ多肽，并且其中装甲蛋白不包含il-15rα多肽或il-15多肽。

25、在一些方面，装甲蛋白包含(i)il-15rα多肽或(ii)拴系至il-15多肽的il-15rα多肽。在一些方面，装甲蛋白包含il-15rα多肽，所述il-15rα多肽包含与seq id no:17所示的氨基酸序列具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％序列同一性的氨基酸序列。在一些方面，装甲蛋白包含il-15rα多肽，所述il-15rα多肽包含seq id no:17所示的氨基酸序列。

26、在一些方面，装甲蛋白包含il-15多肽。在一些方面，装甲蛋白包含il-15多肽，所述il-15多肽包含与seq id no:16所示的氨基酸序列具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％序列同一性的氨基酸序列。在一些方面，装甲蛋白包含il-15多肽，所述il-15多肽包含seq id no:16所示的氨基酸序列。

27、在一些方面，装甲蛋白包含通过接头拴系至il-15多肽的il-15rα多肽。在一些方面，接头包含肽键。在一些方面，接头包含gly-ser接头。在一些方面，接头包含选自seq idno:20-25或其任何组合的氨基酸序列。

28、在一些方面，装甲蛋白包含(i)il-2rβ多肽；(ii)可切割接头；以及(iii)拴系至il-15多肽的il-15rα多肽。在一些方面，可切割接头包含p2a序列。在一些方面，可切割接头包含与seq id no:18所示的氨基酸序列具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％序列同一性的氨基酸序列。在一些方面，可切割接头包含seq id no:18所示的氨基酸序列。

29、在一些方面，多核苷酸包含编码以下的核苷酸序列：(a)嵌合抗原受体(car)，其中car包含(i)特异性结合人间皮素的抗原结合结构域，其中抗原结合结构域包含含有seq idno:1所示的氨基酸序列的vh-cdr1、含有seq id no:2所示的氨基酸序列的vh-cdr2、含有seq id no:3所示的氨基酸序列的vh-cdr3、含有seq id no:4所示的氨基酸序列的vl-cdr1、含有seq id no:5所示的氨基酸序列的vl-cdr2，以及含有seq id no:6所示的氨基酸序列的vl-cdr3；(ii)铰链区，其包含seq id no:9所示的氨基酸序列；(iii)跨膜结构域，其包含seq id no:10所示的氨基酸序列；(iv)共刺激结构域，其包含seq id no:11所示的氨基酸序列；以及(v)细胞内信号传导结构域，其包含seq id no:12所示的氨基酸序列；以及(b)装甲蛋白，其中装甲蛋白包含il-2rβ多肽，所述il-2rβ多肽包含与seq id no:15所示的氨基酸序列具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％序列同一性的氨基酸序列。

30、在一些方面，多核苷酸包含编码以下的核苷酸序列：(a)嵌合抗原受体(car)，其中car包含(i)特异性结合人间皮素的抗原结合结构域，其中抗原结合结构域包含含有seq idno:1所示的氨基酸序列的vh-cdr1、含有seq id no:2所示的氨基酸序列的vh-cdr2、含有seq id no:3所示的氨基酸序列的vh-cdr3、含有seq id no:4所示的氨基酸序列的vl-cdr1、含有seq id no:5所示的氨基酸序列的vl-cdr2，以及含有seq id no:6所示的氨基酸序列的vl-cdr3；(ii)铰链区，其包含seq id no:9所示的氨基酸序列；(iii)跨膜结构域，其包含seq id no:10所示的氨基酸序列；(iv)共刺激结构域，其包含seq id no:11所示的氨基酸序列；以及(v)细胞内信号传导结构域，其包含seq id no:12所示的氨基酸序列；以及(b)装甲蛋白，其中装甲蛋白包含il-2rβ多肽，所述il-2rβ多肽包含seq id no:15所示的氨基酸序列。

31、在一些方面，多核苷酸不包含编码il-15rα多肽或il-15多肽的核苷酸序列。

32、在一些方面，多核苷酸包含编码以下的核苷酸序列：(a)嵌合抗原受体(car)，其中car包含(i)特异性结合人间皮素的抗原结合结构域，其中抗原结合结构域包含含有seq idno:1所示的氨基酸序列的vh-cdr1、含有seq id no:2所示的氨基酸序列的vh-cdr2、含有seq id no:3所示的氨基酸序列的vh-cdr3、含有seq id no:4所示的氨基酸序列的vl-cdr1、含有seq id no:5所示的氨基酸序列的vl-cdr2，以及含有seq id no:6所示的氨基酸序列的vl-cdr3；(ii)铰链区，其包含seq id no:9所示的氨基酸序列；(iii)跨膜结构域，其包含seq id no:10所示的氨基酸序列；(iv)共刺激结构域，其包含seq id no:11所示的氨基酸序列；以及(v)细胞内信号传导结构域，其包含seq id no:12所示的氨基酸序列；以及(b)装甲蛋白，其中装甲蛋白包含：(i)il-2rβ多肽，其包含与seq id no:15所示的氨基酸序列具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％序列同一性的氨基酸序列；(ii)接头，其包含与seq id no:18所示的氨基酸序列具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％序列同一性的氨基酸序列；以及(iii)拴系至il-15多肽的il-15rα多肽；其中：(a)il-15rα多肽包含与seq id no:17所示的氨基酸序列具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％序列同一性的氨基酸序列；并且(b)il-15多肽包含与seq id no:16所示的氨基酸序列具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％序列同一性的氨基酸序列。

33、在一些方面，多核苷酸包含编码以下的核苷酸序列：(a)嵌合抗原受体(car)，其中car包含(i)特异性结合人间皮素的抗原结合结构域，其中抗原结合结构域包含含有seq idno:1所示的氨基酸序列的vh-cdr1、含有seq id no:2所示的氨基酸序列的vh-cdr2、含有seq id no:3所示的氨基酸序列的vh-cdr3、含有seq id no:4所示的氨基酸序列的vl-cdr1、含有seq id no:5所示的氨基酸序列的vl-cdr2，以及含有seq id no:6所示的氨基酸序列的vl-cdr3；(ii)铰链区，其包含seq id no:9所示的氨基酸序列；(iii)跨膜结构域，其包含seq id no:10所示的氨基酸序列；(iv)共刺激结构域，其包含seq id no:11所示的氨基酸序列；以及(v)细胞内信号传导结构域，其包含seq id no:12所示的氨基酸序列；以及(b)装甲蛋白，其中装甲蛋白包含：(i)il-2rβ多肽，其包含seq id no:15所示的氨基酸序列；(ii)接头，其包含seq id no:18所示的氨基酸序列；以及(iii)拴系至il-15多肽的il-15rα多肽；其中：il-15rα多肽包含seq id no:17所示的氨基酸序列；并且il-15多肽包含seq id no:16所示的氨基酸序列。

34、本公开的一些方面涉及一种包含本文所公开的多核苷酸的载体或载体集合。在一些方面，载体包含一个或多个启动子。在一些方面，载体是逆转录病毒载体、dna载体、鼠白血病病毒载体、sfg载体、质粒、rna载体、腺病毒载体、杆状病毒载体、eb病毒载体、乳多空病毒载体、痘苗病毒载体、单纯疱疹病毒载体、腺病毒相关载体(aav)、慢病毒载体或其任何组合。

35、本公开的一些方面涉及一种由本文所公开的多核苷酸编码的多肽。

36、本公开的一些方面涉及一种宿主细胞，其包含本文所公开的多核苷酸、本文所公开的载体或载体集合或本文所公开的多肽。

37、在一些方面，宿主细胞是免疫细胞。在一些方面，免疫细胞是先天性淋巴样细胞。在一些方面，免疫细胞选自t细胞、nk细胞、b细胞或其任何组合。在一些方面，t细胞选自γδt细胞、αβt细胞或其任何组合。在一些方面，t细胞选自vδ1t细胞和vδ2t细胞。

38、在一些方面，宿主细胞获自人受试者。在一些方面，宿主细胞获自：获自人受试者的血液样品、获自人受试者的皮肤样品、获自人受试者的肿瘤样品、获自人受试者的肠组织样品或其任何组合。在一些方面，宿主细胞衍生自诱导性多能干细胞(ipsc)。

39、本公开的一些方面涉及一种包含本文所公开的宿主细胞的细胞群。在一些方面，细胞群中至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％的细胞总数包含宿主细胞。

40、本公开的一些方面涉及一种药物组合物，其包含本文所公开的多核苷酸、本文所公开的载体或载体集合、本文所公开的多肽、本文所公开的宿主细胞或本文所公开的细胞群以及药学上可接受的赋形剂。

41、本公开的一些方面涉及一种治疗有需要的受试者的疾病或病状的方法，其包括向受试者施用本文所公开的多核苷酸、本文所公开的载体或载体集合、本文所公开的多肽、本文所公开的宿主细胞、本文所公开的细胞群或本文所公开的药物组合物。

42、在一些方面，疾病或病状包括癌症。在一些方面，癌症包括肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内恶性黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、睪丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病、急性髓系白血病、慢性髓系白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、儿童实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统(cns)肿瘤、原发性cns淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊柱轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西肉瘤(kaposi's sarcoma)、表皮样癌、鳞状细胞癌、t细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症(包括石棉诱发的那些癌症)或其任何组合。在一些方面，癌症包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、间皮瘤或其任何组合。

43、在一些方面，癌症是局部晚期的。在一些方面，癌症是转移的。在一些方面，癌症是难治的或复发的。

44、在一些方面，所述方法还包括施用另外的抗癌剂。在一些方面，另外的抗癌疗法包括化学疗法、免疫疗法、放射疗法、手术或其任何组合。在一些方面，另外的抗癌疗法包括化学疗法。

45、在一些方面，另外的抗癌疗法包括免疫检查点抑制剂。在一些方面，另外的抗癌疗法包括pd-1拮抗剂、pd-l1拮抗剂、ctla-4拮抗剂、lag-3拮抗剂、gitr拮抗剂或其任何组合。在一些方面，抗癌疗法包括特异性结合并抑制pd-1的抗体或其抗原结合部分。在一些方面，抗癌疗法包括特异性结合并抑制pd-l1的抗体或其抗原结合部分。