烟酰胺N-甲基转移酶的双环抑制剂、其组合物和用途

背景技术：

1、肿瘤是异质的，包含癌细胞和精细微环境。癌症相关的成纤维细胞(caf)是存在于肿瘤微环境中的成肌纤维细胞(具有平滑肌细胞特征的成纤维细胞)，其通过旁分泌信号传导和细胞外基质的产生支持肿瘤。caf在肿瘤生物学的几乎所有方面，包括存活、抗性、转移和免疫细胞逃避中发挥关键作用。caf现在已经在几乎所有组织类型的实体瘤中被鉴定，有时数量超过肿瘤中的任何其他细胞类型，并且与患者中的不良预后相关。caf驱动的细胞外基质积聚已经显示防止效应免疫细胞和活化t细胞的浸润。因此，减少肿瘤中caf的存在可以改进对免疫疗法的应答和抗性。鉴于它们在癌症维持、发展和对靶向疗法和免疫疗法的抗性中的密切作用，特异性靶向caf的治疗剂作为癌症治疗中的新方法具有巨大的前景。然而，只鉴定出少数对caf具有特异性的靶标(相对于正常成纤维细胞)。靶向caf的最先进的努力是使用识别成纤维细胞活化蛋白(fap)的car t细胞。尽管这种疗法已经显示出前景，但fap由体内的其他细胞表达，包括调节骨髓和肌肉组织的细胞，有时导致致死性毒性。

2、为了鉴定对caf具有特异性的靶标，已经鉴定出在人caf中但不在肿瘤细胞或正常基质中差异表达的蛋白质。具体地，来自患有高级别浆液性癌转移(hgsc-卵巢癌的最常见形式)的患者的活检样品经历激光显微解剖以从基质分离肿瘤细胞，随后进行质谱分析。发现与肿瘤细胞或正常基质相比，在hgsc转移的基质中烟酰胺n-甲基转移酶(nnmt)的表达增加。nnmt还在乳腺癌和结肠癌基质中高度表达。重要的是，nnmt是维持caf表型所必需的。此外，当nnmt被敲低或被小分子抑制剂抑制时，动物模型中的肿瘤负荷降低。这些研究表明nnmt是caf选择性治疗靶标，并且用小分子对它的抑制作用逆转caf表型并降低肿瘤负荷。

3、因此，持续需要发现和开发靶向烟酰胺n-甲基转移酶(nnmt)的新化合物。

技术实现思路

1、在某些实施方案中，本申请公开了式i的化合物：

2、

3、或其药学上可接受的盐，其中r1、z1、z2、z3和x如本文所定义。

4、此外，提供了包含本文公开的化合物的药物组合物。本公开还涉及治疗或预防受试者中的癌症的方法和抑制受试者中的肿瘤生长的方法。

技术特征：

1.一种具有式i的结构的化合物或其药学上可接受的盐：

2.根据权利要求1所述的化合物，其中

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中z1和z2不都是o。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中z1为chr2。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中r2是h。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中x是0。

7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中x是1。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中z2为chr3。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中r3是h。

10.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中r3是烷基。

11.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中r3是低级烷基。

12.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中r3是甲基。

13.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中r3是炔基。

14.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中r3是低级炔基。

15.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中r3是乙炔基。

16.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中r3是氰基。

17.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中z2是o。

18.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中r2和r3与它们所附接的碳原子一起形成3元稠合碳环。

19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中z3是nh。

20.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中z3是o。

21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中r1是烷基。

22.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中r1是低级烷基。

23.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中r1是甲基。

24.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中r1是卤代。

25.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中r1是氯。

26.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有以下结构：

27.根据权利要求26所述的化合物，其中r1是h或ch3。

28.根据权利要求26或27所述的化合物，其中r3是未取代的c1-c6烷基或ch3。

29.根据权利要求26或27所述的化合物，其中r3是未取代的c2-c6炔基。

30.根据权利要求26或27所述的化合物，其中r3是取代的c2-c6炔基。

31.根据权利要求30所述的化合物，其中所述c2-c6炔基被cf3取代。

32.根据权利要求26或27所述的化合物，其中r3是烷基-or5或烷基-sr6。

33.根据权利要求30所述的化合物，其中r5和r6各自独立地是chf2、cf3、ch3、ch(ch3)2或ch(ch2)2。

34.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有以下结构：

35.根据权利要求34所述的化合物，其具有以下结构：

36.根据权利要求34所述的化合物，其具有以下结构：

37.根据权利要求34-36中任一项所述的化合物，其中r1是h或ch3。

38.根据权利要求34-37中任一项所述的化合物，其中r2是未取代的c1-c6烷基。

39.根据权利要求34-38中任一项所述的化合物，其中r3是未取代的c1-c6烷基或ch3。

40.一种化合物或其药学上可接受的盐，其选自：

41.一种化合物或其药学上可接受的盐，其选自：

42.一种化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：

43.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-42中任一项所述的化合物；和药学上可接受的赋形剂或载体。

44.一种治疗或预防癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1-42中任一项所述的化合物或根据权利要求43所述的药物组合物，从而治疗或预防所述癌症。

45.根据权利要求44所述的方法，其中所述癌症是卵巢癌、结肠癌或乳腺癌。

46.根据权利要求44所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌。

47.根据权利要求44所述的方法，其中所述癌症是结肠癌。

48.根据权利要求44所述的方法，其中所述癌症是卵巢癌。

49.根据权利要求46所述的方法，其中所述癌症是高级别浆液性癌(hgsc)。

50.根据权利要求44所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。

51.根据权利要求44-50中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者联合施用有效量的一种或多种另外的化疗剂。

52.一种抑制肿瘤生长的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1-42中任一项所述的化合物或根据权利要求43所述的药物组合物。

53.根据权利要求53所述的方法，其中所述肿瘤是高级别浆液性癌(hgsc)。

54.根据权利要求53或53所述的方法，其还包括向所述受试者联合施用有效量的一种或多种另外的化疗剂。

55.根据权利要求44-54中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。

56.根据权利要求55所述的方法，其中所述哺乳动物是人。

57.根据权利要求55所述的方法，其中所述哺乳动物是狗或猫。

58.一种抑制nnmt的体外方法，其包括使表达nnmt的细胞与有效量的根据权利要求1-42中任一项所述的化合物接触。

技术总结公开了化合物及其药学上可接受的盐，其可用作烟酰胺N‑甲基转移酶(NNMT)抑制剂。还公开了包含本文公开的化合物的药物组合物。还公开了治疗受试者中的癌症的相关方法和抑制受试者中的肿瘤生长的方法。技术研发人员：M·D·谢尔,R·巴罗斯,D·E·杰弗里斯,M·维什受保护的技术使用者：哈佛大学校长及研究员协会技术研发日：技术公布日：2024/12/12