烟酰胺核糖核苷三油酸酯氯化物、含有这种化合物的组合物、以及制备和使用这种化合物的方法与流程

背景技术：

1、本公开总体上涉及烟酰胺核糖核苷氯化物的新颖疏水性衍生物，即烟酰胺核糖核苷三油酸酯氯化物(nrtocl)。本公开还涉及制造和使用这种化合物的方法以及包含这种化合物的组合物，例如液体组合物(诸如饮料)。

2、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad+)是通过氧化还原反应进行能量代谢和线粒体功能的重要辅酶。1，2对于非氧化还原反应，nad+是调节两个必需蛋白家族(长寿蛋白(sirtuin，sirt)和聚(adp-核糖)聚合酶(parr))的活性的关键辅助因子。3-5长寿蛋白具有维持核、线粒体、细胞质或代谢稳态的几个关键作用。parp的最重要的作用是修复dna和维持染色质结构和功能。3-5

3、在衰老过程中，nad+水平降低，并且这种降低引起核和线粒体功能的缺陷，导致许多年龄相关的病理。6-10补充nad+前体可以恢复nad+水平并预防许多衰老疾病，包括神经退化性和心血管疾病以及代谢障碍。11-17最近的研究显示，加强nad+可以帮助预防和治疗肝癌治疗。18

4、烟酰胺核糖核苷(nr)是最重要的nad+前体之一，该nad+前体是可口服利用的，并且可将哺乳动物细胞内的nad+水平提高至两倍。17，19nr比其它nad+前体(诸如烟酸和烟酰胺)更有效，因为nr以较少步骤代谢为nad+(图1)。19

5、研究已经证实，nr的补充在许多动物和人类(特别是中年和中老年人)中显示出许多健康益处。例如，nr补充可以减少dna和线粒体损伤、20阿尔茨海默氏病、21肥胖、22-24糖尿病、24，25肌肉退化7和衰老。26nr的补充不仅增加新母亲的泌乳和哺乳行为，而且通过刺激母体将营养物质传递到乳汁中来改善乳汁的质量。13研究还表明nr显示出抗hiv和b型肝炎的抗病毒效果。26

6、由病原体，特别是sars-cov-2和covid-19引起的感染，显著降低了nad+水平，导致免疫应答的缺陷。26nr的使用通过保持nad+水平恒定从而导致激活先天免疫应答以抵抗感染，而有助于对抗covid-19感染。26，27

技术实现思路

1、烟酰胺核糖核苷氯化物(nrcl)是以胶囊形式作为niagentm销售的nr的氯化物盐。nrcl用作由美国食品药品监督管理局(fda)批准的安全营养补充剂以提高nad+水平。28使用和储存nr的挑战之一是其固有的水解不稳定性。结构上，nr是含有敏感的n-糖苷键的季铵盐，其可以在水溶液中自发裂解，从而产生烟酰胺和d-核糖分解产物。因此，含有nr的即饮(rtd)饮料难以开发(图2)。

2、本文所述的实验实施例报道了通过nrcl和油酰氯反应合成烟酰胺核糖核苷三油酸酯氯化物(nrtocl)作为新颖疏水性nrcl衍生物(图3)。与nrcl相反，该新化合物不溶于水中，但在室温下容易溶解于芥花籽油、玉米油和中链甘油三酯(mct)油中。研究了nrcl和nrtocl在35℃下的水中的稳定性，并且结果证实nrtocl的稳定性是nrcl的稳定性的八十八(88)倍。

3、nrtocl容易溶解于芥花籽油中，因此通过在作为食物级乳化剂的酪蛋白酸钠的存在下将nrtocl溶解于芥花籽油中来制造水包油乳液。在该乳液中，nrtocl的稳定性大大增加，使得在35℃的温度下，nrtocl在乳液中的稳定性是在相同条件下的nrcl的213倍。最后，通过研究nrtocl在模拟肠相中的可消化性来研究nrtocl的生物可利用性。结果表明，在模拟肠相中存在猪胰酶制剂的情况下，nrtocl是可消化的(例如，1％至1o％或甚至1％至20％)以释放nr。这些获得的结果显示nrtocl可潜在地用作饮料(诸如即饮(rtd)饮料)中的nr增强剂。

4、此外，如另外的实验实施例中所示，nrtocl中长链脂肪酸的特定使用优于烟酰胺核糖核苷三丁酸酯氯化物(nrtbcl)中的短链脂肪酸，该短链脂肪酸没有表现出良好的溶解性。

5、另外的特征和优点在本文中有所描述，并且将从以下附图和具体实施方式中显而易见。

技术特征：

1.烟酰胺核糖核苷三油酸酯氯化物(nrtocl)。

2.组合物，所述组合物包含烟酰胺核糖核苷三油酸酯氯化物(nrtocl)和任选地蛋白质、脂质、碳水化合物、维生素或矿物质中的至少一种。

3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述组合物被配制用于口服施用，并且优选是饮料，诸如密封在容器中的即饮(rtd)饮料或被配制用于在稀释剂中重构以形成重构饮料的粉末。

4.包含烟酰胺核糖核苷三油酸酯氯化物(nrtocl)的组合物的单位剂型，所述单位剂型包含对被施用所述单位剂型的个体是治疗或预防有效的量的nrtocl。

5.制造组合物的方法，所述方法包括将烟酰胺核糖核苷三油酸酯氯化物(nrtocl)添加到至少一种其它组分中。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述组合物被配制用于口服施用，并且所述至少一种其它组分是可食用的。

7.促进细胞和组织中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad+)的细胞内水平增加的方法，所述方法包括将烟酰胺核糖核苷三油酸酯氯化物(nrtocl)施用于个体，优选有需要的个体，更优选中老年人或老年人。

8.减少dna损伤或线粒体损伤中的至少一种和/或治疗或预防选自由以下组成的组的至少一种病症的方法：(a)神经退化性病症；(b)超重或肥胖；(c)心血管疾病，诸如心脏病；(d)糖尿病、高胰岛素血症、胰岛素抵抗障碍或胰岛素不敏感中的一种或多种；(d)肌肉退化；(e)与衰老相关的疾病或障碍；(f)病毒感染，诸如hiv、b型肝炎、sars-cov-2或covid-19；(g)应激；(h)凝血障碍；(i)炎症；(j)癌症；(k)眼病；和

9.减少受试者的体重和/或预防受试者的体重增加的方法，所述方法包括将烟酰胺核糖核苷三油酸酯氯化物(nrtoc1)施用于有需要或处于体重增加的风险中的受试者。

10.治疗或预防药物毒性和/或不良药物反应的方法，所述方法包括将烟酰胺核糖核苷三油酸酯氯化物(nrtocl)施用于有需要或处于药物毒性和/或不良药物反应的风险中的受试者。

11.根据权利要求5至10中任一项所述的方法，其中所述组合物是乳液，优选是包含油相的水包油乳液，所述油相中分散有所述nrtocl的至少一部分，并且任选地分散有乳化剂，诸如酪蛋白酸钠或卵磷脂中的至少一种。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述油相包括芥花籽油、玉米油或中链甘油三酯(mct)油中的至少一种，所述油相中分散有所述nrtocl的至少一部分。

13.根据权利要求5至12中任一项所述的方法，其中将所述组合物每日施用于所述个体，持续至少一周。

14.根据权利要求5至13中任一项所述的方法，其中所述个体选自由以下组成的组：人类婴儿、人类儿童、人类青少年、成人、老年人以及动物诸如伴侣动物。

15.根据权利要求5至13中任一项所述的方法，其中所述组合物是口服施用的，优选作为饮料，诸如密封在在施用前被打开的容器中的即饮(rtd)饮料，或被配制用于在施用前在稀释剂中重构以形成重构饮料的粉末。

技术总结烟酰胺核糖核苷三油酸酯氯化物(NRTOCl)是烟酰胺核糖核苷氯化物的新颖疏水性衍生物。其可用于被配制用于口服施用的组合物中，优选饮料，诸如密封在容器中的即饮(RTD)饮料或被配制用于在稀释剂中重构以形成重构饮料的粉末。技术研发人员：闫冰,G·乌夫黑尔,T·J·伍斯特,S·莫科,A·扎雷,L·哈兹杜兹,M·埃纳亚蒂诺克,S·马达尔沙汗,A·阿巴斯波尔德受保护的技术使用者：雀巢产品有限公司技术研发日：技术公布日：2024/6/5