一种重酒石酸去甲肾上腺素中间体的精制方法与流程

本发明涉及化学药物合成，尤其涉及一种重酒石酸去甲肾上腺素中间体的精制方法。

背景技术：

1、重酒石酸去甲肾上腺素(结构式见图1)，化学名：(r)-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-l,2-苯二酚重酒石酸盐一水合物，英文名为norepinephrine bitartrate，分子式为c8h11no3·c4h6o6·h2o，既是一种神经递质，又是肾上腺素去掉n-甲基后形成的物质，在化学结构上属于儿茶酚胺，旧称“正肾上腺素”，用于治疗急性心肌梗塞，体外循环、嗜铬细胞瘤切除等引起的低血压，经常用做急救时升压药使用，是临床上常用的急救药品。

2、重酒石酸去甲肾上腺素的合成路线主要有以下几种：

3、路线一：j.am.parm.association,1946,35:306～309报道了利用氯乙酰儿茶酚与二苄胺反应，再经过钯碳催化氢化还原脱保护，得到消旋去甲肾上腺素。j.am.chem.soc,1948,70(6):2067～2068报道了一种消旋去甲肾上腺素拆分得到l-去甲肾上腺素的方法，两篇报道综合形成完整路线一。

4、路线二：化工技术与研发,2014,43(8):11～12，梁大伟等报道了以氯乙酰儿茶酚为原料，经过氨溶液氨化、成盐酸盐、催化氢化、l-酒石酸拆分制备合成重酒石酸去甲肾上腺素。

5、路线三：wo2013008247利用氯乙酰儿茶酚与乌洛托品反应后水解，生成去甲肾上腺酮，再经过催化氢化得到消旋去甲肾上腺素。

6、路线四：cn108069863a介绍了一种手性还原方法，在-25℃下用(-)-二异松蒎基氯硼烷为还原剂直接将去甲肾上腺素酮还原为左旋去甲肾上腺素。

7、路线二需要使用氨气，为危险气体，不适合放大生产。路线三采用乌洛托品法引入胺基，需要盐酸/甲醇高温下水解，容易产生副产物。路线四手性试剂昂贵，且反应条件苛刻，不利于工业化生产。路线一的起始原料、中间体均为状态良好的固体，未使用危险、剧毒试剂，无超高温、超低温反应条件，适合工业化生产，目前国内厂家大多采用此条路线生产重酒石酸去甲肾上腺素。

8、杂质(有关物质)是药物安全性的重要影响因素，是药物的cqa，如药物中含有超过限量的杂质，也使含量明显偏低或活性降低，毒副作用显著增加，进而引起一系列不良反应，危及患者安全并影响药物疗效。根据ich q3a的要求，以及chp2020，ep10.0收载的重酒石酸去甲肾上腺素质量标准，未知杂质不得大于0.1％。

9、本发明人研究发现，按路线一生产重酒石酸去甲肾上腺素，其中由中间体2(结构式见图2)制备中间体3(结构式见图3)的过程中，使用钯碳进行氢化还原反应，有苄基和酮基两步氢化，存在去苄基后的过渡态(结构式见图4)，此过渡态在钯炭作用下可以发生聚合成环反应生成杂质23(hplc保留时间23.2min左右，结构式见图5)。杂质23无法通过常规的溶剂打浆或精制方法进行去除，一旦产生此杂质，在后续的拆分、精制纯化等工序均无法将其去除，反而随拆分后产品产量减半而翻倍增长，如果不能很好的控制此杂质，将无法得到后续合格的中间体及成品，对产品质量产生严重的影响。

10、因此，研制开发一种针对去除杂质23的重酒石酸去甲肾上腺素中间体精制的方法是保证产品质量，得到高纯度产品所亟待解决的问题。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种重酒石酸去甲肾上腺素中间体的精制方法，该精制方法有效解决了氢化反应产生的杂质23不能有效去除的难题，且操作简单，收率高，适合工业化生产，采用此方法所得重酒石酸去甲肾上腺素中间体3(4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚)中的杂质23含量≤0.05％，纯度可达≥99％。

2、为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、本发明提供的一种重酒石酸去甲肾上腺素中间体的精制方法，包括如下步骤：

4、s1、重酒石酸去甲肾上腺素中间体3粗品与无机酸在有机溶剂中进行反应，得到重酒石酸去甲肾上腺素中间体3的无机酸盐；

5、s2、在抗氧化剂存在的条件下，所述重酒石酸去甲肾上腺素中间体3的无机酸盐与无机碱在水中进行反应，得到重酒石酸去甲肾上腺素中间体3的精制品；

6、所述重酒石酸去甲肾上腺素中间体3的结构式如式ⅰ所示：

7、

8、本发明中，所述重酒石酸去甲肾上腺素中间体3的化学名称为4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚。其中，所述重酒石酸去甲肾上腺素中间体3的合成路线如下：以邻苯二酚为起始原料，在三氯化铝催化下，和氯乙酰氯进行傅克酰基化反应得到2-氯-3',4'-二羟基苯乙酮(中间体1)，中间体1和二苄胺反应得到2-(二苯甲基氨基)-3',4'-二羟基苯乙酮盐酸盐(中间体2)，中间体2在钯炭催化下进行氢化反应得到4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚(中间体3)。

9、基于以上技术方案，本发明精制方法能将重酒石酸去甲肾上腺素中间体3中的杂质23降低至≤0.05％，其他杂质也得到较大去除，重酒石酸去甲肾上腺素中间体3的纯度可达99％。

10、本发明的构思如下：重酒石酸去甲肾上腺素中间体3粗品在各种有机溶剂中的溶解度很低，几乎不溶于水、乙醇、丙酮、甲醇、异丙醇等常用溶剂，因此按照常规精制纯化方法，单纯采用溶剂进行精制不能达到除杂目的。本发明中，将重酒石酸去甲肾上腺素中间体3粗品与有机溶剂混合，再向其中滴加盐酸，使其成为溶解性较好的盐酸盐，在滴加盐酸过程中，中间体3逐渐溶解，但随着酸性增大，中间体3又析出晶体，在溶解和析晶的过程中，杂质23逐渐溶解进入溶剂中，通过过滤得以去除(去除率约90％以上)，所得盐酸盐再经过氨水解离，过滤干燥，从而获得高纯度的重酒石酸去甲肾上腺素中间体3。

11、上述的重酒石酸去甲肾上腺素中间体的精制方法中，所述无机酸可采用任意能够使生成的重酒石酸去甲肾上腺素中间体3的无机酸盐在有机溶剂中溶解和析晶的过程中，使杂质23溶解于有机溶剂中的无机酸，如盐酸；

12、所述无机酸与所述重酒石酸去甲肾上腺素中间体3粗品的摩尔比为(1.0～1.4):1，优选(1.2～1.4):1，更优选1.2:1；

13、所述无机酸以滴加的方式添加至所述重酒石酸去甲肾上腺素中间体3粗品中；

14、所述无机酸在滴加过程中控制温度为10～30℃，优选15～25℃；

15、作为实例，将所述有机溶剂与所述重酒石酸去甲肾上腺素中间体3粗品混合，再将无机酸滴加至该混合体系中。

16、上述的重酒石酸去甲肾上腺素中间体的精制方法中，每1g所述重酒石酸去甲肾上腺素中间体3粗品与(4～12)ml所述有机溶剂混合，优选1g：8ml；

17、所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的任意一种，优选异丙醇。

18、上述的重酒石酸去甲肾上腺素中间体的精制方法中，步骤s1中所述反应的温度为10～30℃，优选15～25℃，时间为0.5～2h，如0.5h、1h。

19、上述的重酒石酸去甲肾上腺素中间体的精制方法中，在步骤s1中反应完毕后还包括如下步骤：将反应完毕的体系降温至-5～10℃(优选0～5℃)结晶1～3h(如1h或2h)，然后依次进行过滤、洗涤和干燥。

20、上述的重酒石酸去甲肾上腺素中间体的精制方法中，所述无机碱为弱碱，优选氨水；

21、所述无机碱与所述重酒石酸去甲肾上腺素中间体3盐酸盐的摩尔比为(1.6～2.0):1，优选1.8:1；

22、所述无机碱以滴加的方式添加至所述重酒石酸去甲肾上腺素中间体3盐酸盐中；具体地，所述无机碱以滴加的方式添加至由水、重酒石酸去甲肾上腺素中间体3盐酸盐和抗氧化剂组成的混合体系中；

23、所述无机碱在滴加过程中控制温度为10～30℃，优选15～25℃。

24、上述的重酒石酸去甲肾上腺素中间体的精制方法中，所述抗氧化剂为焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠；

25、所述抗氧化剂与所述重酒石酸去甲肾上腺素中间体3粗品的质量比为(0.005～0.015)：1，如0.01：1。

26、上述的重酒石酸去甲肾上腺素中间体的精制方法中，步骤s2中所述反应的温度为10～30℃，优选15～25℃，时间为0.5～1h，如0.5h。

27、上述的重酒石酸去甲肾上腺素中间体的精制方法中，在步骤s2中反应完毕后还包括如下步骤：将反应完毕的体系依次进行过滤、洗涤和在35～45℃下减压干燥。

28、上述的重酒石酸去甲肾上腺素中间体的精制方法中，所述精制方法能够去除重酒石酸去甲肾上腺素中间体3粗品中的杂质23，所述杂质23的结构式如式ⅱ所示：

29、

30、本发明具有如下有益效果：

31、本发明重酒石酸去甲肾上腺素中间体的精制方法操作简单，收率较高，能将杂质23降低至≤0.05％，其他杂质也得到较大去除，重酒石酸去甲肾上腺素中间体3的纯度可达99％，保证了后续产品质量，后续产品制备具体可参照专利《一种重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法》(cn112225665a)或者文献《(-)-重酒石酸去甲肾上腺素的合成研究》(化工技术与研发,2014,43(8):11～12，梁大伟等报道)公开的合成路线，利用该重酒石酸去甲肾上腺素中间体3进一步制备重酒石酸去甲肾上腺素，解决了生产中杂质23难去除的难题。