一种医药组合物在制备用于治疗多发性硬化药物中的应用

本发明涉及生物医药，特别是一种医药组合物在制备用于治疗多发性硬化药物中的应用。

背景技术：

1、多发性硬化(multiple sclerosis，ms)是常见的中枢神经系统(central nervoussystem，cns)特发性炎性脱髓鞘疾病之一，其发病机制主要是人体外周血中的自身反应性t淋巴细胞通过破坏的血脑屏障迁移到cns，形成免疫浸润，攻击保护神经的髓鞘和轴突，导致其损伤和脱落，抑制神经信号传导。典型的临床表现包括但不限于视力障碍、肢体无力或感觉丧失、认知功能障碍和潜在的残疾。

2、实验性自身免疫性脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，eae)是一种以特异性致敏的cd4+t淋巴细胞介导的，以cns血管周围出现单个核细胞浸润及白质脱髓鞘为特征的中枢神经系统自身免疫性疾病，其病理变化与ms类似，因此，eae动物模型被普遍用于ms的致病机制及临床前研究。

3、脉络丛(choroid plexus，chp)是维持cns免疫状态的不可或缺的组成部分。chp上皮细胞之间的紧密连接形成了血-脑脊液屏障，以防止生物大分子和免疫细胞进入脑脊液。chp中“第一波”t细胞浸润表明chp在eae中的决定性作用。

4、spak(ste20相关的富含脯氨酸/丙氨酸激酶)可通过调节其下游基因nkcc1(钠钾氯共转运蛋白1)来调节脑脊液的分泌。有研究发现激活chp中spak-nkcc1级联反应可促进免疫炎症反应加重脑卒中。另有研究表明，激活spak可导致chp免疫细胞浸润增加，使脉络丛上皮细胞脑脊液产量增加从而加重脑积水。此外，spak的药理抑制作用使脑脊液分泌减少，减轻了脑卒中相关脑水肿，维持了chp屏障的完整性。

5、目前，spak在chp网关活动中的作用在很大程度上仍是未知的，尚未有通过调节spak蛋白活性进而调控脉络丛上皮细胞的屏障功能治疗多发性硬化药物用途的报道。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种医药组合物在制备用于治疗多发性硬化药物中的应用。

2、本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种医药组合物在制备用于治疗多发性硬化药物中的应用，所述医药组合物包括spak激酶的抑制剂、降低spak激酶表达的下调剂、降低mmp2表达的下调剂和降低mmp9中表达的下调剂中的至少一种。spak激酶的抑制剂和降低spak激酶表达的下调剂通过减少spak的磷酸化从而降低mmp2、mmp9的表达，调控脉络丛上皮细胞的屏障功能，进而达到治疗多发性硬化的作用。

3、优选地，所述spak激酶的抑制剂包括zt-1a。

4、优选地，所述zt-1a的给药方式为腹腔注射。zt-1a可透过血脑屏障，便于给药。

5、优选地，所述医药组合物包括降低mmp2表达的下调剂和降低mmp9中表达的下调剂。同时降低mmp2和mmp9的表达可以增加治疗多发性硬化的效果。

6、优选地，所述降低spak激酶表达的下调剂包括抑制spak激酶表达的活性肽、蛋白、寡核苷酸和小分子化合物中的至少一种。

7、优选地，所述降低mmp2表达的下调剂包括抑制mmp2表达的活性肽、蛋白、寡核苷酸和小分子化合物中的至少一种。

8、优选地，所述降低mmp9激酶表达的下调剂包括抑制mmp9表达的活性肽、蛋白、寡核苷酸和小分子化合物中的至少一种。

9、与现有技术相比，本发明的优点在于：揭示了在eae/ms病理进程中，脉络丛spak高表达，促进mmp2/9表达，降解脉络丛基质蛋白和上皮细胞间紧密连接蛋白，从而引起脉络丛屏障功能受损，加重免疫细胞浸润及损伤；spak抑制剂zt-1a透过血脑屏障靶向脉络丛治疗可以有效缓解病理进程，减轻炎症反应；本发明首次探讨脉络丛spak蛋白参与多发性硬化病理进程的机制，为多发性硬化的治疗提供一种新的思路。

技术特征：

1.一种医药组合物在制备用于治疗多发性硬化药物中的应用，其特征在于：所述医药组合物包括spak激酶的抑制剂、降低spak激酶表达的下调剂、降低mmp2表达的下调剂和降低mmp9中表达的下调剂中的至少一种。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述spak激酶的抑制剂包括zt-1a。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述zt-1a的给药方式为腹腔注射。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述医药组合物包括降低mmp2表达的下调剂和降低mmp9中表达的下调剂。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述降低spak激酶表达的下调剂包括抑制spak激酶表达的活性肽、蛋白、寡核苷酸和小分子化合物中的至少一种。

6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述降低mmp2表达的下调剂包括抑制mmp2表达的活性肽、蛋白、寡核苷酸和小分子化合物中的至少一种。

7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述降低mmp9激酶表达的下调剂包括抑制mmp9表达的活性肽、蛋白、寡核苷酸和小分子化合物中的至少一种。

技术总结本发明涉及一种医药组合物在制备用于治疗多发性硬化药物中的应用，所述医药组合物包括SPAK激酶的抑制剂、降低SPAK激酶表达的下调剂、降低MMP2表达的下调剂和降低MMP9中表达的下调剂中的至少一种。SPAK激酶的抑制剂和降低SPAK激酶表达的下调剂通过减少SPAK的磷酸化从而降低MMP2、MMP9的表达，进而达到治疗多发性硬化的作用。技术研发人员：郑余银,郑武,王叶萍,齐沉星受保护的技术使用者：温州医科大学附属第二医院（温州医科大学附属育英儿童医院）技术研发日：技术公布日：2025/1/6