一种高载药量且形貌规则无黏连的缓释微球及其制备方法和应用

本发明涉及一种高载药量且形貌规则无黏连的缓释微球及其制备方法和应用，涉及药物制剂领域。

背景技术：

1、微球是指将药物分散或被吸附在高分子聚合物基质中而形成的微粒分散体系，属于基质型骨架微粒。微球在药物制剂领域尤其是长效缓控释注射剂方向中占据重要地位。因为长效注射用微球相比于其它类型的长效缓控释注射剂(如长效注射用微晶、纳米晶混悬剂，长效注射用原位形成植入剂，长效注射用油溶剂等)具有以下优点：1)制剂以冻干粉针形式储存，药物稳定性好；2)以水性介质为载体，刺激性小；3)药物分散或被吸附在聚合物基质中，不直接与注射部位组织接触，生物相容性好；4)药物释放速率可调节性强，尤其是相较于长效注射用微晶、纳米晶混悬剂普遍存在的前期药物溶解缓慢，给药时为快速达到有效血药浓度需要口服增补，或长效注射用原位形成植入剂普遍存在的突释过大问题；5)适用的药物种类丰富，既可以是小分子药物，也可以是多肽、蛋白等大分子药物。

2、长效注射用微球虽然具有以上优点，但在实际应用中需对其载药量大小予以重点关注。因为长效注射剂为了维持一个月甚至更长时间的缓释效果，通常给药剂量较大，但是肌肉注射的给药体积有限，因此需尽可能的提高理论载药量以减少给药体积，提高患者依从性。但是当理论载药量较高时，由于载体对药物的容纳量有限，药物将会在微球表面析出，导致粒子间粘连，这将对制剂的通针性、稳定性、突释等造成不良影响。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种高载药量且形貌规则无黏连的缓释微球及其制备方法和应用。本发明所述微球以合成高分子聚合物为载体，所述制备方法为乳化-溶剂挥发法，所述油相溶剂为单一有机溶剂或按一定比例混合的有机溶剂，所述水相溶液含有pva和一定浓度的表面活性剂，通过表面活性剂的加入调控微球形貌，避免药物在微球表面析出导致的微球粘连，进一步提高载药量，并且减小药物突释。本发明的制备方法可突破微球因突释和形貌问题无法提高载药量的瓶颈，所述微球的载药量不低于20％，并且制备工艺简单。

2、一种高载药量且形貌规则无黏连的缓释微球的制备方法，包括如下工艺步骤：

3、1)将药物与高分子聚合物混合后加入有机溶剂，溶解，得油相溶液；

4、2)将步骤1)获得的油相溶液在高速剪切下注入到含有pva和表面活性剂的水相溶液中，乳化得到均匀乳液；

5、3)将步骤2)得到的乳液固化，经过一段时间溶剂挥发，固化成球，离心、洗涤、收集、冻干，即得高载药量缓释微球。

6、上述技术方案中，所述pva与表面活性剂的质量比为1:10-10:1，优选地，所述pva与表面活性剂的质量比为1:5-5:1。

7、上述技术方案中，所述表面活性剂于水相溶液中的浓度为0.1％-5％(w/v)，优选地，所述表面活性剂于水相溶液中的浓度为0.5％-3％(w/v)。

8、上述技术方案中，所述药物与高分子聚合物的质量比为2.2：7.8～7:3，优选地，所述药物与高分子聚合物的质量比为3:7～6:4。

9、上述技术方案中，所述药物于油相溶液中的浓度为1.5％-12％(w/v)，优选地，，所述药物于油相溶液中的浓度为2％-10％(w/v)。

10、上述技术方案中，所述油相溶液与水相溶液的体积比为1:50-1:200。优选地，所述油相溶液与水相溶液的体积比为1:100-1:150。

11、上述技术方案中，所述高分子聚合物为聚乳酸-羟基乙酸、聚乳酸、聚己内酯中的至少一种。

12、上述技术方案中，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯甲烷与氯仿按体积比为1:5-5:1组成的混合溶剂、或二氯甲烷与乙酸乙酯按体积比为1:1-5:1组成的混合溶剂。

13、上述技术方案中，所述表面活性剂为非离子型表面活性剂。

14、优选地，所述表面活性剂选自泊洛沙姆系列表面活性剂、维生素e聚乙二醇琥珀酸酯(tpgs)、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯(kolliphor hs15)、吐温系列表面活性剂、司盘系列表面活性剂、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(soluplus)中的一种或几种。

15、进一步地，所述泊洛沙姆系列表面活性剂为可商业购得的泊洛沙姆系列表面活性剂，如泊洛沙姆188，泊洛沙姆407。

16、进一步地，吐温系列表面活性剂为可商业购得的吐温系列表面活性剂，如吐温20，吐温80，吐温85。

17、进一步地，司盘系列表面活性剂为可商业购得的司盘系列表面活性剂，如司盘20，司盘80，司盘85。

18、本发明所述方法制得的载药微球的载药量不低于20％，优选为50-70％。

19、本发明所得缓释微球形貌规则且无黏连。

20、本发明所述方法通过表面活性剂的加入调控了微球形貌，避免了药物在微球表面析出导致的微球粘连，进一步提高载药量，减小药物突释。

21、另一方面，本发明提供一种高载药量缓释微球长效注射用混悬剂，所述混悬剂包含本发明的高载药量缓释微球和药学上可接受的载体。

22、作为可选方式，在上述药物制剂中，所述药学上可接受的载体包含助悬剂、表面活性剂、ph调节剂和/或等渗调节剂。

23、所述助悬剂包括以下材料的一种或多种：羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠或甘油。

24、所述ph调节剂包括以下材料的一种或多种：氢氧化钠或磷酸。

25、所述等渗调节剂包括以下材料的一种或多种：氯化钠、葡萄糖或甘露醇。

26、所述表面活性剂包括以下材料的一种或多种：聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯80，泊洛沙姆或聚氧乙烯蓖麻油。

27、本发明的有益效果为：本发明提供的制备方法避免了由于载药量过高药物在微球表面析出导致微球粒子间彼此粘连的情况，突破了微球因形貌问题无法提高载药量的瓶颈，并且降低了突释。本发明提供的制备方法，制备工艺简单、结果稳定、重现好，有望实现工业化大生产。

技术特征：

1.一种高载药量且形貌规则无黏连的缓释微球的制备方法，其特征在于：包括如下工艺步骤：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述pva与表面活性剂的质量比为1:10-10:1，所述表面活性剂于水相溶液中的浓度为0.1％-5％(w/v)；所述药物与高分子聚合物的质量比为2.2:7.8～7:3，所述药物于油相溶液中的浓度为1.5％-12％(w/v)。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述油相溶液与水相溶液的体积比为1:50-1:200。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述高分子聚合物为聚乳酸-羟基乙酸、聚乳酸、聚己内酯中的至少一种。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯甲烷与氯仿按体积比为1:5-5:1组成的混合溶剂、或二氯甲烷与乙酸乙酯按体积比为1:1-5:1组成的混合溶剂。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述表面活性剂为非离子型表面活性剂。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述表面活性剂选自泊洛沙姆系列表面活性剂、维生素e聚乙二醇琥珀酸酯(tpgs)、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯(kolliphor hs15)、吐温系列表面活性剂、司盘系列表面活性剂、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(soluplus)中的一种或几种。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述高载药量缓释微球的载药量不低于20％。

9.一种高载药量缓释微球长效注射用混悬剂，其特征在于：所述混悬剂包含利用权利要求1～8任一项所述方法制备的高载药量缓释微球，以及药学上可接受的载体。

10.根据权利要求9所述的药物制剂，其特征在于：所述药学上可接受的载体包含助悬剂、表面活性剂、ph调节剂和/或等渗调节剂，其中，

技术总结本发明涉及一种高载药量且形貌规则无黏连的缓释微球及其制备方法和应用，涉及药物制剂领域。一种高载药量且形貌规则无黏连的缓释微球，具体如下：将药物与高分子聚合物混合后加入有机溶剂，溶解，得油相溶液；将获得的油相溶液在高速剪切下注入到含有PVA和表面活性剂的水相溶液中，乳化得到均匀乳液；将得到的乳液固化，经过一段时间溶剂挥发，固化成球，离心、洗涤、收集、冻干，即得高载药量缓释微球。本发明提供的制备方法避免了由于载药量过高药物在微球表面析出导致微球粒子间彼此粘连的情况，突破了微球因形貌问题无法提高载药量的瓶颈，并且降低了突释。技术研发人员：毛世瑞,李惠玲,胡迎莉,张欣受保护的技术使用者：沈阳药科大学技术研发日：技术公布日：2025/1/6