(5-(4-溴苯基)-6-(2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)嘧啶-4-基)(氨磺酰基)酰胺钠的结晶形式的制作方法

本发明涉及(5-(4-溴苯基)-6-(2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)嘧啶-4-基)(氨磺酰基)酰胺钠的新型结晶形式(以下也称为“化合物”)，其制备工艺，包含所述结晶形式的药物组合物，以及它们作为内皮素受体抑制剂/拮抗剂的用途。(5-(4-溴苯基)-6-(2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)嘧啶-4-基)(氨磺酰基)酰胺钠可以用式i表示

背景技术：

1、阿普罗西替坦(({5-(4-溴苯基)-6-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-磺酰胺，游离酸形式的化合物)，也称为act-132577)是一种可用作内皮素受体拮抗剂的内皮素受体抑制剂。阿普罗西替坦是先前在wo02/053557中公开的结构化合物系列的成员。如wo2009/024906中公开的，阿普罗西替坦适用于长效药物组合物。wo2018/153513和wo2019/106066涉及包含阿普罗西替坦的组合。wo2015/121397中公开了与阿普罗西替坦有关的某些制造工艺。wo2018/154101公开了阿普罗西替坦的某些结晶形式。

2、由于其能够抑制内皮素结合，阿普罗西替坦可用于治疗与由于内皮素而引起的血管收缩、增殖或炎症增加有关的内皮素相关疾病。此类内皮素相关疾病的示例是高血压、肺动脉高压、冠心病、心功能不全、肾和心肌缺血、肾衰竭、脑缺血、痴呆、偏头痛、蛛网膜下腔出血、雷诺氏综合征、指溃疡和门脉高压。它们还可用于治疗或预防慢性肾病(ckd)、糖尿病、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病血管病变、慢性心力衰竭和舒张功能障碍。它们还可以用于治疗或预防动脉粥样硬化、球囊或支架血管成形术后的再狭窄、炎症、胃和十二指肠溃疡、癌症、黑色素瘤、前列腺癌、前列腺肥大、勃起功能障碍、听力丧失、黑蒙、慢性支气管炎、哮喘、肺纤维化、革兰氏阴性败血症、休克、镰状细胞性贫血、肾小球肾炎、肾绞痛、青光眼、结缔组织疾病，治疗和预防糖尿病并发症、血管或心脏手术或器官移植后的并发症、环孢菌素治疗的并发症、疼痛、高脂血症以及目前已知与内皮素相关的其他疾病。

技术实现思路

1、现已发现，在某些条件下可以发现化合物((5-(4-溴苯基)-6-(2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)嘧啶-4-基)(氨磺酰基)酰胺钠)的某些结晶形式。所述化合物的结晶形式是新颖的，并且考虑到化合物作为活性药物成分的潜在用途，可能具有有利的特性。这些优点可能包括物理和/或化学稳定性；吸湿性较低；流动性更好；制造中可重复性更好(例如过滤参数更好、形成可重复性更好和/或沉降性更好)；和/或明确的形态。化合物的这种结晶形式可能特别适用于某些药物组合物的制造工艺。

技术特征：

1.化合物(5-(4-溴苯基)-6-(2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)嘧啶-4-基)(氨磺酰基)酰胺钠的结晶形式

2.化合物(5-(4-溴苯基)-6-(2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)嘧啶-4-基)(氨磺酰基)酰胺钠的结晶形式，其中

3.化合物(5-(4-溴苯基)-6-(2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)嘧啶-4-基)(氨磺酰基)酰胺钠的结晶形式，其中

4.化合物(5-(4-溴苯基)-6-(2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)嘧啶-4-基)(氨磺酰基)酰胺钠的结晶形式，其中

5.化合物(5-(4-溴苯基)-6-(2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)嘧啶-4-基)(氨磺酰基)酰胺钠的结晶形式，其基本上显示以下项的x射线粉末衍射图：

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物(5-(4-溴苯基)-6-(2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)嘧啶-4-基)(氨磺酰基)酰胺钠的结晶形式，其用于制造药物组合物，其中所述药物组合物包含：化合物{5-(4-溴苯基)-6-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-磺酰胺作为活性成分，以及至少一种治疗惰性赋形剂。

7.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至5中任一项所述的化合物(5-(4-溴苯基)-6-(2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)嘧啶-4-基)(氨磺酰基)酰胺钠的结晶形式作为活性成分，以及至少一种治疗惰性赋形剂。

8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物(5-(4-溴苯基)-6-(2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)嘧啶-4-基)(氨磺酰基)酰胺钠的结晶形式，其用于治疗高血压、肺动脉高压、冠心病、心功能不全、肾和心肌缺血、肾衰竭、脑缺血、痴呆、偏头痛、蛛网膜下腔出血、雷诺氏综合征、指溃疡或门脉高压症，以及用于治疗或预防动脉粥样硬化、球囊或支架血管成形术后的再狭窄、炎症、胃和十二指肠溃疡、癌症、黑色素瘤、前列腺癌、前列腺肥大、勃起功能障碍、听力丧失、黑蒙、慢性支气管炎、哮喘、肺纤维化、革兰氏阴性败血症、休克、镰状细胞性贫血、肾小球肾炎、肾绞痛、青光眼、结缔组织疾病、糖尿病并发症、血管或心脏手术后或器官移植后的并发症、环孢菌素治疗的并发症、疼痛或高脂血症。

9.根据权利要求1至5中任一项的化合物(5-(4-溴苯基)-6-(2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)嘧啶-4-基)(氨磺酰基)酰胺钠的结晶形式，其用于治疗高血压，包括特别难治疗高血压/顽固性高血压；ckd，包括由高血压引起/与高血压相关的ckd，和/或由糖尿病引起/与糖尿病相关的ckd(dkd)；急性或慢性肾衰竭；糖尿病肾病；肾小球肾炎；或心力衰竭(hf)，包括慢性hf。

10.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物(5-(4-溴苯基)-6-(2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)嘧啶-4-基)(氨磺酰基)酰胺钠的结晶形式，其用于治疗原发性高血压、顽固性高血压、肺高压或肺动脉高压。

11.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物(5-(4-溴苯基)-6-(2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)嘧啶-4-基)(氨磺酰基)酰胺钠的结晶形式，其用于治疗顽固性高血压。

12.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物(5-(4-溴苯基)-6-(2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)嘧啶-4-基)(氨磺酰基)酰胺钠的结晶形式在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：高血压，包括特别难治疗高血压/顽固性高血压；ckd，包括由高血压引起/与高血压相关的ckd，和/或由糖尿病引起/与糖尿病相关的ckd(dkd)；急性或慢性肾衰竭；糖尿病肾病；肾小球肾炎；或心力衰竭(hf)，包括慢性hf。

13.一种用于治疗以下疾病的方法：高血压，包括特别难治疗高血压/顽固性高血压；ckd，包括由高血压引起/与高血压相关的ckd，和/或由糖尿病引起/与糖尿病相关的ckd(dkd)；急性或慢性肾衰竭；糖尿病肾病；肾小球肾炎；或心力衰竭(hf)，包括慢性hf，该方法包括向患者施用有效量的根据权利要求1至5中任一项所述的化合物(5-(4-溴苯基)-6-(2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)嘧啶-4-基)(氨磺酰基)酰胺钠的结晶形式，或根据权利要求7所述的药物组合物。

14.一种治疗顽固性高血压的方法，其包括向患者施用有效量的根据权利要求1至5中任一项的化合物(5-(4-溴苯基)-6-(2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)嘧啶-4-基)(氨磺酰基)酰胺钠的结晶形式，或根据权利要求7所述的药物组合物。

技术总结本发明涉及阿普罗西替坦钠盐的新结晶形式、其制备工艺、包含所述结晶形式的药物组合物、由此类结晶形式制备的药物组合物及其作为内皮素受体拮抗剂的用途。技术研发人员：马丁·博利,马库斯·冯劳默尔受保护的技术使用者：爱杜西亚药品有限公司技术研发日：技术公布日：2025/1/6