复方芦根清肺组合物、制剂及其制备方法

本发明属于慢性阻塞性肺病治疗药物，具体涉及治疗慢性阻塞性肺病肺肾阴虚证的复方芦根清肺组合物、制剂及其制备方法。

背景技术：

1、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，copd)是一种慢性进行性气道和肺组织破坏性疾病。主要包括慢性支气管炎和肺气肿。吸烟是引起copd的主要致病因素之一。其发病率、致残率、死亡率均高，社会经济负担重，严重危害公众健康。copd患病率在45岁以上人群中占10％，在重度吸烟人群中该比例上升为50％。全球每年约300万人口死于copd，占年死亡总人数的6％。其病因涉及到吸烟、空气污染、儿童时期咳嗽、遗传等，机制与炎症反应、氧化应激、免疫失调等有关。

2、copd相当于中医学“喘证”、“肺胀”范畴。肺主气，开窍于鼻，外合皮毛，主表卫外。故外邪从口鼻、皮毛入侵，每多首先犯肺，导致肺气宣降不利上逆而为咳，升降失常则为喘，邪热久羁，则肺虚阴伤肾为纳气之根，阴伤日久及肾而为肺肾阴虚；另外阴伤则肺气失濡，肺气不足而虚及于脾；子盗母气令脾失健运，从而可导致肺脾气虚。从中医病因病机角度分析由痰热郁肺实证到阴伤肺肾阴虚再到肺脾气虚的发展过程是由阴伤到气阳损伤的病情逐渐加重的过程。

技术实现思路

1、申请人前期经过大量文献研究、临床调查发现肺肾阴虚证是copd稳定期常见证候之一，基于此并结合长期临床实践，拟定了具有治疗肺失清肃，肾失摄纳之copd肺肾阴虚证的复方芦根清肺组合物，临床发现该组合物能够有效改善copd患者临床症状、减少急性加重次数、提高免疫力等。本发明同时提供了以该复方芦根清肺组合物为原料的制剂，并提供了一种科学可行的制剂制备方法，以进一步加强copd稳定期肺肾阴虚证中药制剂的研究开发，于提高临床防治水平和能力具有重要意义。

2、针对上述内容，为解决现有技术缺陷，本发明的目的为提供一种复方芦根清肺组合物、以该组合物为原料的制剂及其制备方法，所述复方芦根清肺组合物、制剂可有效治疗copd稳定期肺肾阴虚证，可有效解决慢性阻塞性肺病的治疗用药问题。

3、本发明采用以下技术方案：

4、第一个方面，本发明提供一种复方芦根清肺组合物，其为下面复方芦根清肺组合物i-iv之一。

5、所述复方芦根清肺组合物i，其以重量份计，包含：

6、芦根20-45份、罗汉果5-11份、竹沥7-26份、炒苦杏仁4-20份、山茱萸4-20份、桔梗6-20份、桑椹10-22份、银耳18-36份、黄精5-18份、枸杞子5-18份。

7、在一些实施方式中，所述复方芦根清肺组合物i，其以重量份计，包含：

8、芦根45份、罗汉果11份、竹沥26份、炒苦杏仁20份、山茱萸20份、桔梗20份、桑椹22份、银耳36份、黄精18份、枸杞子18份。

9、在一些实施方式中，所述复方芦根清肺组合物i由上述组分组成。

10、本发明复方芦根清肺组合物i的配方中，芦根、罗汉果、竹沥为君药，桑葚、山茱萸、黄精、枸杞为臣药，银耳为佐药，桔梗、炒苦杏仁为使药。

11、配方中，芦根味甘，性寒，入肺、胃二经，润肺止咳，清热生津，除烦，止呕，主治肺胃二经有热，气逆呕哕，治疗咳吐黏痰不利、痰热壅肺之证。黄元御《玉楸药解》中云：此药，降逆止呕，清热除烦，清降肺胃，消荡郁烦，生津止渴，除呕下食，治噎哕懊憹。罗汉果味甘，性凉，归肺、大肠经，既能清热利肺，利咽开音，又能润肠通便，具有清肺润肠之功效，善治百日咳、痰热咳嗽、血燥便秘之证。芦根与罗汉果合用，既能清热润肺止咳，又能润肠通便，使肺气得降，咳喘得平。竹沥味甘，性寒，入心、肺、肝经，清肺化痰，定惊利窍。黄元御《玉楸药解》有云：竹沥甘寒疏利，清胸膈烦渴，开痰涎胶黏，治中风心肺郁热，孔窍迷塞之证，善治上焦虚火燥痰，助芦根化肺中胶黏痰液。三药共为方中君药。

12、肺为气之主，肾为气之根，肺主呼，肾主纳，呼纳阴阳合，呼吸调匀。肺气肃降，有助于肾之纳气，肾精充足，纳摄有力，肺气才能得以肃降，二者相辅相成，才能实现正常呼吸功能。方中取桑葚、山茱萸、黄精、枸杞子为臣药，能助肺肃降，纳气定喘，使肺气得降，吸气有根，痰消咳平。其中桑葚，味甘、酸，性寒，入肝、肾经，滋补肝肾之阴血，生津润燥。黄元御《玉秋药解》中云：桑椹，滋木利水，清风润燥。山茱萸味酸、涩，性微温；归肝、肾经，滋阴助阳，养血涩精，入肝胆养血，滋补之品，补肝温肾之要药。叶天士《本草经解》记载：山萸气平，禀天秋成之金气，入手太阴肺经，味酸无毒，得地东方之木味，入足厥阴肝经，气味俱降，阴也，故既能滋肝，又能助肺肃降。二药合用补肾之精血，阴阳互根，山茱萸又能补肾助阳，实现其纳气定喘之功。黄精配桑葚，补益先后天之精，因黄精味甘，性平，入脾、肺、肾三经，健脾、润肺、益肾，与桑葚配伍既能补后天之精，又能固后天之精。李中梓《雷公炮制药性解》记载：黄精，补中益气，除风湿，安五脏，驻颜色，久服延年，甘宜入脾，润宜入肺，久服方得其益。枸杞子入肝、肾二经，滋补肝肾，色红味苦益心，属阳药，与山茱萸为伍既能养肾精，又能固肾阳。叶天士《本草经注》有云：久服苦益心，寒益肾，心肾交则水火宁，而筋骨坚。

13、佐以银耳，药食同源，以防寒凉之品伤胃，且银耳滋补生津，润肺养胃，治肺热咳嗽、肺爆干咳。《中华本草》有云：主治虚劳咳嗽，津少口渴之症。能助君药，润肺止咳。

14、桔梗、炒苦杏仁为使药。方中桔梗辛散苦泄，性平且善上行，专入肺经，引诸药切中病所，功善开宣肺气，祛痰排脓；杏仁则苦温润降，入肺、大肠经，降肺气，止咳平喘，桔梗合杏仁，一升一降，顺应肺之宣发肃降之生理功能，使痰消咳止，毒解热清，呼气有主，吸气有根，诸症自除。

15、在一些实施方式中，基于所述复方芦根清肺组合物i，去除黄精，增加药性相似的生地黄，得到复方芦根清肺组合物ii，即，其以重量份计，包含：

16、芦根20-45份、罗汉果5-11份、竹沥7-26份、炒苦杏仁4-20份、山茱萸4-20份、桔梗6-20份、桑椹10-22份、银耳18-36份、生地黄5-18份、枸杞子5-18份。

17、在一些实施方式中，所述复方芦根清肺组合物ii，以重量份计，包含：芦根45份、罗汉果11份、竹沥26份、炒苦杏仁20份、山茱萸20份、桔梗20份、桑椹22份、银耳36份、生地黄18份、枸杞子18份。

18、在一些实施方式中，所述复方芦根清肺组合物ii由上述组分组成。

19、在一些实施方式中，基于复方芦根清肺组合物i中，去除竹沥，增加生地黄，得到复方芦根清肺组合物iii，即，其以重量份计，包含：

20、芦根20-45份、罗汉果5-11份、炒苦杏仁4-20份、山茱萸4-20份、桔梗6-20份、桑椹10-22份、银耳18-36份、黄精5-18份、生地黄5-18份、枸杞子5-18份。

21、在一些实施方式中，所述复方芦根清肺组合物iii，以重量份计，包含：芦根45份、罗汉果11份、炒苦杏仁20份、山茱萸20份、桔梗20份、桑椹22份、银耳36份、黄精18份、生地黄18份、枸杞子18份。

22、在一些实施方式中，所述复方芦根清肺组合物iii由上述组分组成。

23、在一些实施方式中，基于复方芦根清肺组合物i，增加生地黄5-18份、浙贝母5-18份，以期增加滋阴效果和化痰止咳平喘药效，得到复方芦根清肺组合物iv，即，其以重量份计，包含：

24、芦根20-45份、罗汉果5-11份、竹沥7-26份、炒苦杏仁4-20份、山茱萸4-20份、桔梗6-20份、桑椹10-22份、银耳18-36份、黄精5-18份、枸杞子5-18份、生地黄5-18份、浙贝母5-18份。

25、在一些实施方式中，所述复方芦根清肺组合物iv，以重量份计，包含：芦根45份、罗汉果11份、竹沥26份、炒苦杏仁20份、山茱萸20份、桔梗20份、桑椹22份、银耳36份、黄精18份、枸杞子18份、生地黄18份、浙贝母18份。

26、在一些实施方式中，所述复方芦根清肺组合物iv由上述组分组成。

27、本发明上述复方芦根清肺组合物主要适用于治疗肺失清肃，肾失摄纳之肺胀肺肾阴虚证，肺肾阴虚，虚火上炎，灼伤津液，肺燥痰粘，咳吐不利；另肺肾阴虚，日久及阳，阴阳两虚，肾失摄纳，呼吸气促，无根，动则喘甚。

28、本发明上述复方芦根清肺组合物i～iv可有效用于慢性阻塞性肺病稳定期肺肾阴虚证的治疗，从对治疗效果上来看，复方芦根清肺组合物i优于复方芦根清肺组合物ii～iv。

29、本发明第二方面，提供复方芦根清肺制剂，其以上述复方芦根清肺组合物i～iv为原料，以及可选地用于剂型制备的常规辅料制备得到。所述复方芦根清肺制剂可以是颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、糖浆剂、口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、合剂、煎膏剂、锭剂、流浸膏剂、浸膏剂。

30、本发明的第三方面，提供一种复方芦根清肺制剂的制备方法，其为以下方法之一。

31、方法i，其以上述复方芦根清肺组合物i为原料，制备方法包括以下步骤：

32、(1)取处方量的芦根、银耳、黄精、枸杞子，加去离子水提取，提取温度为80～120℃，加水量为芦根、银耳、黄精、枸杞子总重量的10-15倍量，提取时间为1～4h，过滤，滤液50-60℃减压浓缩至比重为1.12-1.21的浸膏，加乙醇至含醇量为70～90％(v/v)，4-7℃静置6～18h，倾出上层清液，下层沉淀减压干燥得提取物a，上层清液减压回收乙醇，浓缩至比重为1.11-1.21的浸膏，喷雾干燥，得提取物b；

33、(2)取处方量的桔梗、山茱萸、炒苦杏仁，加去离子水提取，提取温度为80～120℃，加水量为桔梗、山茱萸、炒苦杏仁重量的10-15倍量，提取时间为1～4h，过滤，滤液减压浓缩至比重1.12-1.21的浸膏，加乙醇至含醇量为30～50％(v/v)，4-7℃静置6～18h，倾出上层清液，弃去下层沉淀，上层清液减压回收乙醇，浓缩至比重为1.11-1.21的浸膏，喷雾干燥，得提取物c；

34、(3)取处方量的罗汉果、桑椹，加去离子水提取，提取温度为80～120℃，加水量为罗汉果、桑椹总重量的10-15倍量，提取时间为1～4h，过滤，滤液浓缩至比重为1.11-1.21的浸膏，喷雾干燥，得提取物d；

35、(4)取提取物a，加入提取物a重量8～12倍重量的去离子水溶解，作为溶液a，备用；取提取物b、提取物c、提取物d，混合均匀，均匀喷洒溶液a与处方量的竹沥，制备颗粒。

36、方法ii，其以上述复方芦根清肺组合物ii为原料，其制备方法同上述制备方法i，区别在于，将步骤(1)中的黄精替换为处方量的生地黄。

37、方法iii，其以上述复方芦根清肺组合物iii为原料，其制备方法同上述制备方法i，区别在于，在步骤(1)中增加处方量的生地黄；步骤(4)中不使用竹沥。

38、方法iv，其以上述复方芦根清肺组合物iv为原料，其制备方法同上述制备方法i，区别在于，在步骤(1)中增加处方量的生地黄；在步骤(2)中增加处方量的浙贝母。

39、上述制备方法i-iv中，步骤(1)中：

40、在一些实施方式中，提取温度为100℃；提取时间为2～2.5h；

41、在一些实施方式中，可重复加去离子水提取，总提取次数为2次；

42、在一些实施方式中，加乙醇至含醇量为80％(v/v)；

43、在一些实施方式中，4-7℃静置12h。

44、上述制备方法中，步骤(2)中：

45、在一些实施方式中，提取温度为100℃，提取时间为2h；

46、在一些实施方式中，可重复加去离子水提取，总提取次数为2次；

47、在一些实施方式中，加乙醇至含醇量为40％(v/v)；

48、在一些实施方式中，4-7℃静置12h。

49、上述制备方法中，步骤(3)中：

50、在一些实施方式中，提取温度为100℃；提取时间为2h；

51、在一些实施方式中，可重复加去离子水提取，总提取次数为2次；

52、上述制备方法中，步骤(4)中：

53、在一些实施方式中，溶解提取物a的去离子水的加入量为提取物a重量的10倍。

54、本发明还提供另一种复方芦根清肺制剂的制备方法v，其采用合煎方法，所述制备方法包括：

55、取上述复方芦根清肺组合物i～iv，加去离子水提取，提取温度为80～120℃，加水量为组合物总重量的10-15倍量，提取时间为1～4h，过滤，滤液50-60℃减压浓缩至比重为1.12-1.21的浸膏，喷雾干燥，得提取物。

56、在一些实施方式中，所述提取温度为100℃；提取时间为2～2.5h。

57、在一些实施方式中，可重复加去离子水提取，总提取次数为2次。

58、本发明的第四方面，提供选自上述复方芦根清肺组合物i至iv中的一种或多种，上述复方芦根清肺制剂，或上述制备方法制备得到的复方芦根清肺制剂在制备用于治疗慢性阻塞性肺病，特别是慢性阻塞性肺病肺肾阴虚证的药物中的用途。

59、有益效果

60、本发明原料丰富，制备方法科学、先进，复方芦根清肺组合物制剂有效用于治疗慢性阻塞性肺病，尤其对慢性阻塞性肺病稳定期肺肾阴虚证有较好的治疗效果，是慢性阻塞性肺病用药上的创新。