作为δ-5脱饱和酶抑制剂的杂环化合物以及使用方法与流程

本披露提供了可用于抑制δ-5脱饱和酶(“d5d”)的化合物。本披露还提供了包含所述化合物的药物组合物，所述化合物和组合物用于治疗例如代谢障碍或心血管障碍的用途。此外，本披露提供了在合成具有式i的化合物中可用的中间体。

背景技术：

1、多不饱和脂肪酸(“pufa”)在人体中发挥重要的生理功能。kroeger j和schulzemb,2012,第4页。pufa用作能量和细胞膜结构成分的来源。同上pufa还调节基因，并且是其他生理相关生物分子(如类花生酸和内源性大麻素)的生物合成前体。同上di marzo v和matias i,2005,第585页。

2、类花生酸是具有多种功能并尤其调节人炎性应答的信号传导分子。harizi h等人,2008。内源性大麻素(n-花生四烯酸乙醇胺(花生四烯乙醇胺)和2-花生四烯酸甘油(2-ag)是大麻素受体的内源性配体，已被确定在食物摄入和能量平衡中起作用。di marzo v和matias i,2005,第585页。

3、

4、yashiro h等人,2016,第2/18页。obukowicz mg等人,1998,第158页。di marzo v和matias i,2005,第585页。

5、在以上方案中显示了某一pufa的代谢途径的相关部分，所述pufa是亚油酸(“la”)，其尤其导致抗炎性和促炎性类花生酸和内源性大麻素的形成。

6、催化la转化成aa的某些步骤的脱饱和酶是δ-6-脱饱和酶(“d6d”；由基因脂肪酸脱饱和酶2(“fads2”)编码)和δ-5-脱饱和酶(“d5d”；由基因脂肪酸脱饱和酶1(“fads1”)编码)。yashiro h等人,2016,第2/18页。选择性抑制d5d活性减少所产生的aa的量，同时增加dgla的量。这种药理学干预减少了例如促炎性类花生酸和内源性大麻素的下游产生，并导致抗炎性类花生酸的积累，这两者都可以总体上改善与炎症有关的病症并可以改善能量平衡。yashiro h等人,2016,第3/18页。di marzo v和matias i,2005,第585页。这在la摄入量高的受试者(例如，暴露于西式饮食的人)中尤其有意义。yashiro h等人,2016,第3/18页。

7、fads1-3基因座已与人类全基因组关联研究中的许多代谢性状(包括空腹血糖、血浆脂质和体重)相关。fumagalli m等人,2015。willer cj等人,2013。dupuis j等人,2010。如aa:dgla比率所估计，每个代谢性状的增加或升高与fads1-3基因座有关，也与d5d活性的增加有关。fumagalli m等人,2015。merino dm等人,2011。

8、除了支持fads1/d5d在代谢障碍中起作用的人类遗传学证据外，fads1敲除(“ko”)小鼠还表现出具有抵抗饮食诱发性肥胖(包括低体脂含量、经改善的血糖控制和降低的循环脂质水平)的表型。powell dr等人,2016,第197页。此外，fads1 ko小鼠对动脉粥样斑块的形成具有抗性。同上

9、脱饱和酶的酶活性已经与多种疾病，特别是代谢疾病和心血管疾病(如肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝炎(“nash”)、血脂异常和冠状动脉疾病)关联。tosi f等人,2014；kroeger j和schulze mb,2012；以及merino dm等人,2010。因此，d5d的药理学抑制是用于治疗代谢、心血管和其他疾病的感兴趣的靶标。powell dr等人,2016,第197页。

10、尽管在小分子疗法领域取得了一定进展(例如，miyahisa i等人,2016；yashiro h等人,2016；以及baugh sd等人,2015),考虑到由例如代谢疾病和心血管疾病导致的重大持续性社会负担，存在对于可能适合用作治疗剂的d5d抑制剂的需要(例如，haidar ym和cosman bc,2011；mendis s等人,2007；chopra m等人,2002；以及monteiro ca等人,2004)。

技术实现思路

1、首先，本文提供了具有式i的化合物

2、

3、或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述基团与它所附接的n原子和c原子一起形成5元环，其中所述环是芳香族的、不饱和的、部分饱和的或饱和的；

4、x、y和z独立地选自cr、crr’、n、nr”、o、s(o)n、c＝o、c＝s和c＝nh；

5、每个r和r’独立地选自h、卤素、-oh、-cn、-co(c1-4烷基)、-s(o)n(c1-4烷基)、-cooh、-coo(c1-4烷基)、-conh2、-conh(c1-4烷基)、-co(二c1-4烷基氨基)、-nh2、c1-4烷基氨基、二c1-4烷基氨基、-nh(coc1-4烷基)、-n(c1-4烷基)c(＝o)f、c1-4烷基、-(ch2)m(c3-5环烷基)、-ch2(c3-5杂环烷基)、c1-4含氘烷基、c3-5环烷基、c3-4杂环烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c1-4含氘烷氧基、苯基、5元杂芳基和6元杂芳基；

6、其中所述c1-4烷基基团任选地被1至4个f取代或任选地被选自以下的取代基取代：-oh、-cn、c1-4烷氧基、-nh2、c1-4烷基氨基、二c1-4烷基氨基和-s(o)n(c1-4烷基)；

7、其中所述c1-4烷氧基基团任选地被1至4个独立选择的卤素取代，或任选地被选自以下的取代基取代：-oh、-cn、c1-4烷氧基、-nh2、c1-4烷基氨基、二c1-4烷基氨基和-s(o)n(c1-4烷基)；

8、其中所述-ch2(c3-5环烷基)、c3-4杂环烷基、苯基、5元杂芳基和6元杂芳基基团任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-oh、-cn、c1-4烷氧基、c1-4烷基、-nh2、c1-4烷基氨基、二c1-4烷基氨基和-s(o)n(c1-4烷基)；并且

9、其中第一cr或crr’基团的r以及第二cr或crr’基团的r，如果存在，与它们所附接的原子一起形成c3-5碳环；

10、每个r”独立地选自h、-oh、-co(c1-4烷基)、-s(o)n(c1-4烷基)、-coo(c1-4烷基)、-conh2、-conh(c1-4烷基)、-co(二c1-4烷基氨基)、c1-4烷基、-(ch2)m(c3-5环烷基)、-ch2(c3-5杂环烷基)、c1-4含氘烷基、c3-5环烷基、c3-4杂环烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、苯基、5元杂芳基和6元杂芳基；

11、其中所述c1-4烷基基团任选地被1至4个f取代或任选地被选自以下的取代基取代：-oh、-cn、c1-4烷氧基、-nh2、c1-4烷基氨基、二c1-4烷基氨基和-s(o)n(c1-4烷基)；并且

12、其中所述-(ch2)m(c3-5环烷基)、c3-4杂环烷基、苯基、5元杂芳基和6元杂芳基基团任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-oh、-cn、c1-4烷氧基、c1-4烷基、-nh2、c1-4烷基氨基、二c1-4烷基氨基和-s(o)n(c1-4烷基)；

13、r1是o、s或nh；

14、r2是其中

15、环a是5元杂芳基，其包含一个选自n、s和o的杂原子以及任选地一个或两个另外的n原子，其中所述5元杂芳基的剩余环原子是碳，其中

16、i)环a经由c原子与二环核心附接，并且r3经由n原子附接；或

17、ii)环a经由n原子与二环核心附接，并且r3经由c原子附接；或

18、iii)环a经由c原子与二环核心附接，并且r3经由c原子附接；

19、并且其中r2的部分进一步任选地被一个或两个独立选择的取代基r3’取代；

20、r3是c1-6烷基、c3-5环烷基、c2-6烷氧基、c1-6烷基氨基、二c1-6烷基氨基、-s(o)n(c1-6烷基)、-ch2(c3-5环烷基)、-och2(c3-5环烷基)、-nhch2(c3-5环烷基)、-s(o)nch2(c3-5环烷基)、-ch2(c3-5杂环烷基)或苯基；其中所述c1-6烷基、c3-5环烷基、c2-6烷氧基、c1-6烷基氨基、二c1-6烷基氨基、-s(o)n(c1-6烷基)、-ch2(c3-5环烷基)、-och2(c3-5环烷基)、-nhch2(c3-5环烷基)和-s(o)nch2(c3-5环烷基)基团任选地被1-9个卤素原子取代，并且任选地被-cn取代，并且其中所述苯基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基和c1-4卤代烷氧基；

21、r3’独立地是卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基或c1-4卤代烷氧基；

22、r4是c1-3烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、c3-5环烷基或c3-5环卤代烷基；

23、n是0、1或2；并且

24、m是1或2；条件是

25、(1)如果是则r2不是

26、(2)如果是则r2不是

27、(3)如果是则r2不是并且

28、(4)如果r、r’或r”中的任一者是苯基，则r3不是未经取代的c1-6烷基，并且r3不是c1-2烷氧基。

29、第二，本文提供了药物组合物，其包含具有式i的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。

30、第三，本文提供了用于在减轻受试者的体重中使用或用于在降低受试者的体质指数中使用的具有式i的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或如上所述的药物组合物。

31、第四，本文提供了用于在治疗代谢障碍中使用或用于在治疗心血管障碍中使用的具有式i的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或如上所述的药物组合物。

32、第五，本文提供了用于在治疗代谢障碍中使用或用于在治疗糖尿病、肥胖、血脂异常或非酒精性脂肪性肝炎(nash)中使用的具有式i的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、如上所述的药物组合物。

33、现将详细参考本披露的实施例。尽管将描述本披露的某些实施例，但是将理解的是，不旨在将本披露的实施例限制为那些所描述的实施例。相反，对本披露实施例的提及旨在覆盖可以包括在由所附权利要求书定义的本披露实施例的精神和范围内的替代、修改和等同物。