利用pH调节物和/或细胞增殖抑制物治疗和预防疾病的配方药和方法与流程

用于疾病治疗与预防的配方药和方法，特别但非排它性地针对部分或完全起因于炎症，免疫反应，细胞增殖，或这些因素的组合的疾病。

背景技术：

0、背景

1、炎症对于创伤愈合,清除感染和建立对传染病和肿瘤的免疫力是必须的。可是，在很多疾病中，炎症也破坏组织和器官的结构和功能，例如(但不局限于)在过敏性疾病，自身免疫性疾病，传染病，外伤，动脉粥样硬化性疾病(ascvd)等疾病中。炎症由先天免疫和适应性免疫系统共同参与和相互影响而形成。通常情况下，先天免疫细胞率先对炎症诱导因子作出反应。很多因子(比如病原体相关分子模式，危险相关分子模式)对先天免疫细胞的激活能够促进将抗原转运到引流淋巴结，以及之后的将抗原呈递给适应性免疫细胞(1,2)。一旦被特异的抗原激活，适应性免疫系统的t和b细胞则分化成为效应淋巴细胞，包括效应t细胞和产生抗体的b细胞。抗体和效应t细胞反过来又在下一次遇到相同的抗原时决定什么种类的先天性免疫细胞被募集到炎症之处。

2、除了炎症细胞的汇聚之外，细胞增殖是炎症的另一个特征。t和b细胞被抗原激活之后都会进行克隆扩增。另外，炎症信号比如高胆固醇血症或者一些炎症介质能刺激先天免疫细胞的祖细胞在骨髓和脾脏中增殖和分化从而产生更多的先天免疫细胞(3)。而且，发炎组织或器官的结构和功能细胞会发生增生，这也是病变的原因之一(4,5)。考虑到这些因素，如果抗炎症的药物能够同时直接去除炎症细胞和细胞增殖是很理想的。遗憾的是目前并没有这样的抗炎症药物。

3、目前研发下一代抗炎症药物的主要策略是寻找能够阻止针对某一炎症疾病起重要作用的炎症细胞因子的表达和/或信号传递的物质。这种策略并不考虑对细胞增殖的直接影响，同时在治疗的有效性和成本效益上往往不令人满意。尽管如此，这些物质对病人产生的不良副作用却是一个很大的问题。此外，尽管有不少看起来很有前途的候选物，能够真正在临床上应用的却很少(6,7)，并且即使按这种策略研制成功了一种药物，这种药物也只对某一特定的炎症病有效，而价格则令很多病人望而却步。

4、而广谱的抗炎症药也存在严重的缺限。目前的广谱抗炎症药物可分为两类，即糖皮质激素类和非类固醇类(gcs和nsaids)。gcs的抗炎症作用是通过抑制促进炎症的细胞因子和趋化因子同时刺激一些抗炎症的基因来实现的(8,9)。nsaid则是通过抑制环氧合酶(cox)主要是cox2起作用。cox2在促炎症因子前列腺素特别是pge2和pgi2的合成中起关键作用(10)。使用gcs的一个主要限制因素是抗药性(11)，例如，gcs对大多数病人的慢性阻塞性肺病效果甚微，只是对病情的突然恶化有一些减少的作用(12,13)。至于哮喘病，临床上大约50％的哮喘病属于高-th2类型，其中只有不到一半对gcs敏感。而低-th2和非th2类型的哮喘病则对gss不敏感(14-18)。抗药性对nsaid的临床应用也是一个极大的障碍(19)。gss和nsaids的应用同时也受到其不良副作用的困扰，这些副作用包括免疫抑制，骨质和肌肉损失，高血糖和体重增加。nsaids还与增加心肌梗塞，中风，勃起功能障碍，胃溃疡和慢性肾病的风险相关联(11，20，21)。

5、不良副作用在癌症的化疗和放射治疗中是一个更为严重的问题。这里的副作用甚至对病人的生命构成威胁。比如，这些副作用可以几乎完全摧毁骨髓内的干细胞从而导致免疫抑制，骨髓系抑制和贫血(22)。另外，肿瘤细胞对化疗的抗性也是非常普遍的(23)。遗憾的是，尽管病人必须忍受这些不良的副作用和因此导致的生活品质的大幅下降，化疗和放疗对于彻底清除癌细胞的效果却令人失望。因此和炎症治疗的研究类似，目前的研究趋势是开发针对肿瘤细胞抗原的免疫疗法，或是阻断肿瘤细胞生长的信号传递途径的药物。虽然这一策略理论上来说有着诱人的前景，也受到大力的推崇，成功的例子却也是非常少。显然这一策略无论在理论上和技术上都还面临着很多的障碍。而且这样的新疗法或药物即使研制出来了也是异常的昂贵，因此对很多病人来说也是难以负担的。

6、对肥胖病的治疗面临类似的困境。肥胖现在已经在全球范围内成了一个对人类健康的巨大威胁。且目前只有为数极少的药物用于治疗肥胖。总的来说这些药物被病人接受的程度不高，这是因为它们的效果不明显，而且一旦停止使用，体重就会回升(24)。所以开发新的对肥胖的治疗方法也是相当迫切的。

7、基于以上认识，探索一个全新而且是被忽视的领域就显得尤其具有重大的临床意义。这样的一个领域就是不同的细胞对ph变化作出不同的反应的可能性，及其在医学上的意义。在人类的身体中，ph值通常被认为是维持在一个狭小的范围内，即7.35到7.45之间，平均为7.40(25)。因为这个原因，如果不是所有的至少大多数对细胞的研究都不把ph作为一个变量，而往往是把细胞置于ph稳定，通常是中性的缓冲液或培养液中进行研究。

8、然而，在现实生活中一个人可能会经历整体或局部的较大的ph值的波动而不会有严重的临床后果。比如，在整体水平上，强烈的体力活动和癫痫大发作可引起体内严重乳酸性酸化，之后却并无病理生理学上的后果(26，27)。在局部上，ph值可在一些组织和器官中有较大的波动。比如，血管能够承受ph值上下较大幅度的波动(26，27)。在肺脏中，空气表面液体(asl)肺泡亚相液(avsf)的ph值分别是6.6和6.9(28，29)。尿液的ph值则可在4.5至8.0之间(30)。可是，尽管这些零星的记录在一个相当长的时间段里被陆续发表了，却没有人在细胞水平上研究不同细胞是否会对ph的变化作出不同的反应，特别是炎症细胞和组织的结构和功能细胞，增殖中的细胞和非增殖细胞会有什么不同的反应。治疗疾病的角度来看，接下来的问题是，如果不同的细胞有不同的反应，这些不同对医学有何意义？是否能利用人体对ph值的波动的忍受能力来治疗疾病？本发明正是对细胞对ph值变化的不同反应进行了开创性的研究，并在此基础上设计出对疾病的治疗和防止方案及相应的配方药。

9、与其它针对与炎症和细胞增殖相关的疾病的医疗手段相比，本发明具有几个关键性的优势。对于炎症病而言，本发明提供的方案能够同时且直接地清除炎症细胞和增殖中的其它病理细胞。对炎症疾病和肿瘤性疾病来说，本发明提供的方案是广谱性的，不受限于特定的组织或器官。本发明也从一个全新的角度，即通过降低肠道绒毛上皮的更新来治疗体重超重和肥胖。此外，本发明中的方案的简易性可以带来高性价比从而造福包括经济条件拮据的病人在内的广大病人群体。

10、概要

11、本发明部分地基于一个新奇的发现，即不同的细胞对ph变化作出反应的差异。具体来说，在本发明中披露的具体实施例显示炎症细胞比组织结构和功能细胞更容易被特别但非排它性地能降低ph或能阻碍ph升高的ph调节物去除；而且一个细胞和它的增殖对这种去除和抑制的敏感性与它的增殖度成正相关性。反过来，细胞增殖则与ph值成正相关。用特别但非排它性地能升高ph或阻碍ph下降的ph调节物处理能维持或增强细胞的增殖。因此，很多本发明的实施例使用ph调节物来控制炎症细胞，增殖中的细胞，或它们两者。所以，本发明提供配方药和方法用以治疗和预防完全或部分起因于炎症，免疫反应，细胞增殖，或这些因素的各种组合的疾病；以及通过用ph调节物和/或细胞增殖抑制物减慢肠道绒毛上皮更新来治疗体重超重或肥胖。

12、在有些实施例中，本发明披露的内容有关配方药和方法以选择性地去除，选择性地抑制，或既选择性地去除也选择性地抑制病理细胞，病理细胞的增殖，或病理细胞及其增殖，以治疗或预防,或既治疗也预防疾病的方法；这些疾病部分或完全地起因于炎症，免疫反应，细胞增殖，或这些因素的各种组合。这种方法是对个体用药含有一或多个能降低ph，或能阻碍ph升高，或既能降低ph也能阻碍ph升高的ph调节物的配方药；或者用药含有一或多个能升高ph，或能阻碍ph降低，或既能升高ph也能阻碍ph降低的ph调节物的配方药。用药的步骤选择性地去除，选择性地抑制，或既选择性地去除也选择性地抑制个体的病理细胞，病理细胞的增殖，或病理细胞及其增殖。

13、在有些实施例中，配方药和方法进一步包含选择一或多个ph调节物，以及用药的途径和方式；调试配方药中一或多个ph调节物的剂量，用药时程，或剂量和用药时程；和调试该一或多个ph调节物在配方药中的浓度；或者既选择也调试，从而使ph调节物选择性地作用于病理细胞。

14、在有些实施例中，疾病为下列中选定的一或多个:过敏性疾病；自身免疫病；传染病；血液，血管或血液和血管的炎症病；带有肺部炎症的疾病；粘液阻塞性肺病；和其它以过度的炎症，免疫反应，或炎症和免疫反应对发病机理起贡献作用为特点的疾病；其中对个体用药的步骤息减过度的炎症，免疫反应，或炎症和免疫反应。

15、在有些实施例中，病理细胞是效应炎症细胞；病变组织中的增生性结构和功能细胞；宿主靶细胞；或这些细胞的各种组合。

16、在有些实施例中，疾病是从肿瘤疾病或传染病中选定的一或多个疾病其中缺乏或没有足够的起保护作用的免疫反应对发病机理起贡献作用；用药的步骤促进起保护作用的免疫反应以去除肿瘤细胞或微生物感染。在有些实施例中，病理细胞是肿瘤细胞；属于具有抗炎症，免疫抑制活力的，或两者兼而有之的免疫细胞功能亚群的细胞；非炎症细胞的肿瘤促进细胞；病变组织中的增生性结构和功能细胞；宿主靶细胞；或这些细胞的各种组合。

17、在有些实施例中，用药的步骤抑制哮喘病或别的粘液阻塞性肺病中的粘液过度分泌，其中粘液过度分泌阻挡气流，损害呼息功能，或两者皆而有之。

18、在有些实施例中，用药的步骤去除，抑制，或既去除也抑制在个体内/上的病原微生物，病原微生物的增殖，或病原微生物及其增殖；和病原微生物在个体中/上的扩散。

19、在有些实施例中，个体可以是被接种疫苗者，用药的步骤去除，抑制，或既去除也抑制属于一或多种炎症细胞功能亚群的细胞，这些细胞的增殖，或这些细胞及其增殖；这些细胞会损害针对一或多个传染病，肿瘤病，过敏病，和药物成瘾的疫苗的保护功效。

20、在有些实施例中，本发明披露的内容有关配方药和方法以选择性地增加具有保护功能的正常细胞，这些细胞的前体，这些细胞或其前体的增殖，或上述细胞及其增殖的方法；保护功能是指保护某一需要得到治疗或预防一或多个疾病其病理机制完全或部分归因于炎症，免疫反应，细胞增殖，或这些因素的各种组合的个体；这种方法也用于细胞移植中的细胞提供者；该种方法包含对上述个体或细胞提供者用药含一或多个能升高ph或阻碍ph下降的ph调节物的配方药。用药的步骤选择性地增加具有保护功能的正常细胞，它们的增殖，或所述细胞和它们的增殖。

21、在有些实施例中，该配方药和方法方法进一步包含选择一或多个ph调节物，以及用药的途径和方式；调试配方药中一或多个ph调节物的剂量，用药时程，或剂量和用药时程，和调试该一或多个ph调节物在配方药中的浓度；或者

22、既选择也调试，从而使ph调节物选择性地作用于具有保护功能的正常细胞。

23、在有些实施例中，疾病为一或多个的肿瘤疾病和传染病，其中缺乏或没有足够的针对这些疾病对个体起保护作用的炎症或免疫反应对发病机理起贡献作用。

24、用药的步骤促进起保护作用的炎症，免疫反应或它们两者；促进清除肿瘤细胞或微生物感染；促进损伤组织的修复和再生；或这些功效的各种组合。在有些实施例中，具有保护功能的正常细胞为直接或间接对肿瘤细胞或病原微生物起反应的效应性炎症细胞，这些细胞的前体，病变组织的结构功能细胞；或这些细胞的各种组合。

25、在有些实施例中，疾病也可为下列中选定的一或多个:过敏性疾病；自身免疫病；传染病；具有肺部炎症的疾病；粘液阻塞性肺病；血液，血管或血液和血管的炎症病；和其它以过度炎症，免疫反应或它们两者对发病机理起贡献作用为特点的疾病；用药的步骤息减过度的炎症，免疫反应，或它们两者；促进损伤组织的修复和再生；或这些功效的各种组合。其中具有保护功能的正常细胞为属于具有抗炎症，免疫抑制活力，或它们两者的免疫细胞功能亚群的细胞以及它们的前体细胞；正常的组织结构和功能细胞及其前体细胞；或这些细胞的各种组合。

26、在有些实施例中，个体是被接种疫苗者，对其用药的步骤增强针对一或多个传染病，肿瘤病，过敏病，和药物成瘾的疫苗的免疫保护功效；其中具有保护功能的正常细胞为属于一或多种炎症细胞功能亚群的细胞；这些细胞直接或间接地对病原微生物；肿瘤细胞；令人成瘾的药物或与这些药物作用相关的分子起反应。

27、在有些实施例中，个体是自体或异体过继细胞移植的细胞提供者，或者是患有贫血或淋巴细胞和血液细胞生成不足的患者；其中用药的步骤增加淋巴细胞和血细胞，它们的前体细胞；其它干细胞；这些细胞的增殖；或这些细胞及它们的增殖；或这些功效的各种组合。

28、在有些实施例中，个体是有伤口的患者，用药的步骤促进伤口愈合。

29、在有些实施例中，对个体用药ph调节物的步骤去除，抑制或既去除也抑制病原微生物；病原微生物的增殖；或病原微生物以及它们的增殖；病原微生物在个体中/上的扩散。

30、在有些实施例中，本发明披露的内容有关配方药和方法以减少患体重超重或肥胖的个体的体重，体脂，或既减少体重也减少体脂，该方法包含对个体用药配方药，用药步骤选择性地减少肠道绒毛上皮中处于增殖中的细胞，这些细胞的增殖；或这些细胞和它们的增殖。其中配方药含有一或多个ph调节物，细胞增殖抑制物，或既有ph调节物，也有细胞增殖抑制物。用药步骤进一步包含选择一或多个ph调节物，细胞增殖抑制物，以及用药的途径和方式；调试配方药中一或多个ph调节物，细胞增殖抑制物，或两者的剂量，用药时程，或剂量和用药时程，和调试该一或多个ph调节物或细胞增殖抑制物在配方药中的浓度；或者既选择也调试，从而使这样的选择和调试选择性地作用于肠道绒毛上皮中处于增殖中的细胞。

31、有些实施例中的方法进一步包含以外科手术切除个体的一段小肠。

32、对图片的简要说明

33、图1a-1d为显微镜下的苏木精和伊红(h&e)染色后的由卵清蛋白(ova)致敏和刺激以及生理盐水或生理盐水加盐酸，醋酸或者氢氧化钠处理的balb/c小鼠的支气管肺泡灌洗液(balf)中的细胞。

34、图1e为一条状图，显示1a-1d中各处理组中平均每个小鼠的balf中的细胞总数。图中误差为标准偏差。生理盐水组和其他各组之间的差别的统计学意义由student t测验获得；*(p<0.05)，**(p<0.01)。

35、图1f-1h为条状图，显示嗜酸性细胞，巨噬细胞和淋巴细胞分别在balf总细胞中平均所占的百分比。

36、图2a为流式细胞分析的假色图，显示图1中各组实验小鼠的血液样本中的粒细胞和淋巴细胞组成。

37、图2b为一条状图，显示图2a中各实验组中小鼠的粒细胞和淋巴细胞在除红细胞之后的血细胞中的百分比。

38、图3a-3d为在显微镜低放大倍数下的经h&e染色后，图1中各实验组小鼠的肺切片组织。各实验组为：生理盐水(图3a)，生理盐水加盐酸(图3b)，生理盐水加醋酸(图3c)，生理盐水加氢氧化钠(图3d)。图中方眶指示在图3e－3h被放大的区域。

39、图3e-3h为在高倍显微镜下图3a-3d中方眶区域。血管(bv)和细支气管(br)被标出。

40、图4a-4d为显微镜下观察到的pas-染色后的代表和图一相同的各实验组小鼠的肺组织：生理盐水(图4a)，盐酸(图4b)，醋酸(图4c)，氢氧化钠(图4d)。

41、图5a为流式细胞假色图，显示和图一相同的各实验组小鼠的balf(上)和纵隔淋巴结(mln)(下)中foxp3-cd4 t细胞上t细胞激活标志cd44和cd69的表达水平。

42、图5b(balf)和5c(mln)为根据图5a中的数据作的条状图，显示cd44+和cd44+cd69+细胞分别在foxp3-cd4 t细胞中所占的百分比。

43、图5d为流式细胞假色图，显示和图一相同的各实验组小鼠的balf(上)和mln(下)细胞表达foxp3和cd4的情况。图中数字为其所在区域的细胞所占的百分比。

44、图5e和5f为根据图5d数据绘制的条状图，显示foxp3+treg细胞在总体cd4 t细胞中的百分比。

45、图6a为流式细胞假色图，显示在balf细胞中对淋巴细胞群(lym)和粒细胞群(gran)的界定，图中balf来自经ova致敏和刺激后的balb/c小鼠。

46、图6b为流式细胞假色图，显示对图6a界定的粒细胞群中的嗜酸性细胞(eos)和巨噬细胞(mac)群的界定，界定的依据为此两类细胞表达siglecf和f4/80的不同水平。

47、图6c为一系列流式细胞假色图，显示ova致敏和刺激和生理盐水(上)或生理盐水加醋酸(下)处理后的balb/c小鼠的balf中按图6a和6b中界定的淋巴细胞，嗜酸性细胞和巨噬细胞的7aad和annexin v的染色水平。

48、图6d为流式细胞假色图，显示在外周血液样本中对中性粒细胞的界定，中性粒细胞是依其ly6ghi的表型界定的。

49、图6e为流式细胞假色图，显示经生理盐水或hoac处理后患哮喘病的小鼠外周血中按图6d界定的中性粒细胞(ly6ghi)的7aad和annexin v的染色状态。

50、图7a为线状图，显示每个c57bl/6小鼠的实验性自身免疫性脑脊髓炎(eae)的临床症状严重程度的记分。图中小鼠接受了mog35-55肽的免疫注射和生理盐水或生理盐水加盐酸或醋酸的处理。小鼠的临床记分在开始接受处理后0-7天内进行记录。

51、图7b为条状图，显示图7a中各实验组小鼠在接受处理后第四天时的eae临床记分的平均值。图中误差为标准偏差。生理盐水组与其他组之间差别的统计学意义由studet t测试获得，**(p<0.01)。

52、图8a-8d为显微镜下代表图7a中各实验组的小鼠的经h&e染色的脊髓组织:生理盐水(图8a,8c),醋酸(图8b)，盐酸(图8d)。

53、图9为线状图，显示得eae疾病的小鼠的百分比。图中小鼠在eae临床症状出现之前接受了生理盐水或生理盐水加醋酸的i.p.(腹腔内)注射处理。该图显示在开始接受处理后0-6天内出现了eae症状的百分比。

54、图10a为流式细胞假色图，显示il-2或il-2加抗cd3抗体的刺激下培养的淋巴结细胞中羟基荧光素羟基琥珀酰亚胺酯(cfse)和细胞内ph显示物的信号水平。

55、图10b为流式细胞的直方图，显示图10a中细胞的cfse信号。

56、图10c为流式细胞假色图，显示在il-4或il-4加脂多糖(lps)的刺激下培养后的淋巴结细胞中的cfse和细胞内ph显示剂的信号。

57、图10d为流式细胞直方图，显示图10c中细胞的cfse信号强度。

58、图11a为示意图，显示ova致敏后的小鼠接受ova刺激以及生理盐水或生理盐水加盐酸或醋酸处理的时间顺序。图中箭头指示刺激或处理的时间点。

59、图11b为条状图，显示图11a中各组小鼠纵隔淋巴结(mln)细胞数的平均值。生理盐水组与其他组之间差别的统计学意义由student t测验获得，*(p<0.05)，**(p<0.01)。

60、图11c为示意图，显示ova致敏的小鼠接受ova刺激，以及所示生理盐水，或生理盐水加盐酸，醋酸或氢氧化钠处理的时间顺序。

61、图11d为条状图，显示11c中各组小鼠mln细胞数的平均值。生理盐水组与其他组之间的差异的统计学意义由student t测验获得；*(p<0.05)，**(p<0.01)。

62、图12a为图11a的拷贝，表示在第一系列实验中的ova致敏的小鼠接受刺激和处理的时间顺序。

63、图12b为一组流式细胞假色图，显示按图12a描述的不同实验组中小鼠的mln细胞中两个淋巴细胞群(lym1和lym2)的界定。图中数字为两个细胞群的百分比。

64、图12c为一组流式细胞假色图，显示各实验组中小鼠mln细胞的lym1和lym2中的cd4，cd8 t细胞和b细胞(cd19+)，它们分别分布于图中q3,q1,q5区块。图中数字为各区块中的细胞所占百分比。

65、图12d为流式细胞直方图，显示各实验组小鼠的lym1和lym2及其中b细胞的ki-67的表达水平。

66、图12e-12l为一组条状图，显示根据图12d中各组下鼠的数据表明的ki-67hi和ki-67lo的细胞的百分比。

67、图13a为图11c的拷贝，表示在第二系列实验中ova致敏的小鼠接受刺激和处理的时间顺序。

68、图13b为一组流式细胞假色图，显示按图13a描述的各实验组小鼠的mln细胞中lym1和lym2细胞。图中数字为这些细胞的百分比。

69、图13c为一组流式细胞假色图，显示各实验组中小鼠mln细胞的lym1和lym2中的cd4，cd8 t细胞和b细胞(cd19+)，它们分别分布于图中q3,q1,q5区块。

70、图13d为流式细胞直方图，显示各实验组lym1和lym2及其中b细胞的ki-67的表达水平。

71、图13e-l为一组条状图，显示根据图13d中的数据表明的各种细胞中ki-67hi和ki-67lo的细胞的百分比。

72、图13m为一条状图，显示各实验组lym2细胞群和其中的b细胞的ki-67的平均荧光强度。

73、图14a为一组流式细胞直方图，显示ki-67+细胞在总的活淋巴细胞，及其cd4，cd8t细胞和b细胞(cd19+)中的百分比，这些细胞为在体外在fbs中接受生理盐水或生理盐水加醋酸，醋酸或氢氧化钠处理后的原代淋巴结细胞。

74、图14b为一条状图，显示根据图14a中数据表明的ki-67+细胞在各细胞群中的百分比。

75、图15a和15b为条状图，显示人类t和b细胞白血病细胞株jurkat和raji细胞在体外于fbs中接受生理盐水或生理盐水加盐酸，醋酸或氢氧化钠处理后由台盼蓝染色决定的活细胞的百分比。

76、图16为一组流式细胞直方图，显示图15a中的jurkat细胞经生理盐水或生理盐水加盐酸，醋酸或氢氧化钠处理后ki-67+细胞的百分比。

77、图17a为一组流式细胞直方图，显示接受腹腔注射生理盐水或生理盐水加盐酸或醋酸处理的小鼠的非粒细胞白骨髓细胞(wbm)中界定的b细胞系(上)和非b细胞系(下)细胞的ki-67表达水平。直方图中的数字表示ki-67无，低和高表达的细胞的百分比。

78、图17b为一组流式细胞直方图，显示接受腹腔(上)或气管内(下)注射生理盐水或生理盐水加醋酸处理的小鼠的白骨髓细胞(wbm)中t细胞的ki-67表达水平。直方图中的数字表示ki-67无，低和高表达的细胞的百分比。

79、图17c为一组流式细胞直方图，显示接受腹腔(上)或气管内(下)注射生理盐水或生理盐水加醋酸的小鼠的非淋巴系和非髓系细胞(无b220,cd3，cd11b,cd11c,cd48,ly6g染色)的wbc中红细胞系(ter-119+)细胞的ki-67的表达量。直方图中的数字表示ki-67无，低和高表达的细胞的百分比。

80、图17d为一组流式细胞直方图，显示接受腹腔(上)或气管内(下)注射生理盐水或生理盐水加醋酸的小鼠的非细胞系(不表达b220,cd3，cd11b,cd11c,cd48,ly6g和ter-119)wbm细胞中造血干细胞(hsc)(sca-1+c-kit+cd150+)的ki-67的表达。直方图中的数字表示ki-67无，低/中等和高表达的细胞的百分比。

81、图17e为条状图,比较腹腔注射生理盐水加醋酸减少不同细胞系中ki-67hi细胞的程度。

82、图18a-18d为显微镜下的接受了生理盐水或生理盐水加盐酸，醋酸或氢氧化钠处理后的哮喘病小鼠的通过ki-67组织化学和苏木精染色后的肺组织切片。

83、图19a-19d为显微镜下的接受了腹腔注射生理盐水或生理盐水加盐酸，醋酸或氢氧化钠处理后的小鼠的ki-67组织化学和苏木精染色后的小肠组织切片。

84、图20a为一张接受生理盐水或生理盐水加盐酸，醋酸或氢氧化钠处理后的小鼠的胸腺照片。

85、图20b为一流式细胞直方图，显示未经免疫注射的小鼠的总体胸腺细胞的ki-67的表达。

86、图21a为条状图，显示接受生理盐水，或生理盐水加氢氧化钠或醋酸处理后的哮喘小鼠的胸腺总细胞数的平均值。生理盐水组与其他组的差别的统计学意义由student t测验求得。**(p<0.01)。

87、图21b为一组流式细胞假色图，显示代表不同实验组的小鼠的cd4—cd8—双负(dn)，cd4+cd8+双正(dp)，cd4或cd8单正等活胸腺细胞亚群。

88、图21c为一组流式细胞直方图，显示不同实验组的小鼠的所有胸腺细胞及各亚群细胞的ki-67的表达状况。

89、图21d和21e为条状图，显示图21c中ki-67hi(图21d)和ki-67lo(图21e)细胞在所有胸腺细胞及各亚群中的百分比。

90、图22a为流式细胞直方图，显示在体外fbs中接受生理盐水或生理盐水加醋酸或氢氧化钠处理后活的所有胸腺细胞及其各亚群细胞的ki-67表达状况。

91、图22b为一条状图，显示图22a中ki-67+细胞在所有活的胸腺细胞及各亚群中的百分比。

92、图23a为一条状图，显示接受生理盐水或生理盐水加氢氧化钠处理后的小鼠两侧胫骨中的白骨髓(wbm)细胞总数的平均值。

93、图23b为一对流式细胞假色图，显示代表图23a的小鼠的骨髓中的wbm细胞。

94、图23c为一条状图，显示wbm细胞在所有胫骨骨髓细胞中的百分比。生理盐水组与氢氧化钠组的差别的统计学意义由student t测验求得，*(p<0.05)。

95、图24a为接受生理盐水或生理盐水加氢氧化钠处理的小鼠的cd19染色的非粒细胞的一对流式细胞假色图，显示b系和非b系细胞。骨髓于小鼠接受处理一天后采集。

96、图24b为一条状图，显示图24a中b系和非b系细胞在非粒细胞wbm细胞中的百分比。

97、图24c为一流式细胞直方图，显示b系细胞的ki-67表达。

98、图24d为流式细胞直方图，显示图24c中ki-67ki-67高，和低的细胞在整个b系细胞中的百分比。

99、图24e为一对流式细胞直方图，显示非b系细胞的ki-67表达。

100、图24f为条状图，显示图24e中ki-67高，和低的细胞在整个非b系细胞中的百分比。

101、图24g-j为流式细胞直方图和条状图，显示从接受生理盐水或生理盐水加氢氧化钠处理三天的小鼠中后采集的骨髓中b和非b系细胞的ki-67表达，以及ki-67+细胞在b(图24g-h)和非b(图24i-j)系细胞中的百分比。

102、图25a为一对流式细胞假色图，显示接受生理盐水或生理盐水加氢氧化钠处理的小鼠的wbm细胞中的cd3+t细胞。

103、图25b为条状图，显示图25a中cd3+t细胞在wbm细胞中的百分比。

104、图25c为一对流式细胞直方图，显示t细胞的ki-67表达，

105、图25d为一条状图，显示图25c中ki-67hi和ki-67lo细胞在cd3+t细胞中的百分比。

106、图26a为一对流式细胞假色图，显示接受生理盐水或生理盐水加氢氧化钠处理的小鼠的wbm细胞中cd11c+tcr—细胞。

107、图26b为一条状图，显示图26a中cd11c+tcr—细胞在wbm细胞中的百分比。

108、图26c为一对流式细胞直方图，显示cd11c+tcr—细胞的ki-67表达。

109、图26d为一条状图，显示图26c中ki-67+细胞在cd11c+tcr—细胞中的百分比。

110、图27a为一对流式细胞假色图，显示接受生理盐水或生理盐水加氢氧化钠处理的小鼠的wbm细胞中的ly6g+细胞。

111、图27b为条状图，显示图27a中ly6g+细胞在wbm细胞中的百分比。

112、图27c为一对流式细胞直方图，显示ly6g+细胞的ki-67表达状况。

113、图27d为条状图，显示图27ac中ki-67+细胞在ly6g+细胞中的百分比。

114、图28a为一对流式细胞假色图，显示在接受生理盐水或生理盐水加氢氧化钠处理的小鼠的非淋巴非髓系(b220—,cd3—，cd11b—,cd11c—,cd48－,ly6g—)wbm细胞中的ter-119+细胞。

115、图28b为条状图，显示图28a中ter-119+细胞显示在非淋巴系非髓系细胞中的百分比。

116、图28c为一对流式细胞直方图，显示图28a中ter-119+细胞的ki-67表达。

117、图28d为条状图，显示根据图28c中ki-67hi和ki-67lo细胞在ter-119+细胞中的百分比。

118、图29a为流式细胞假色图，显示在接受生理盐水或生理盐水加氢氧化钠处理的小鼠的非细胞系(lin—)(b220—,cd3—，cd11b—,cd11c—,cd48—,ly6g—，ter-119－)wbm细胞中的sca-1+c-kit+干细胞。

119、图29b为一条状图，显示图29a中sca-1+c-kit+干细胞在lin—wbm细胞中的百分比。

120、图29c为流式细胞假色图，显示在sca-1+c-kit+干细胞中造血干细胞(hsc)(cd150+)和多能祖细胞(mpp)(cd150—)。

121、图29d为条状图，显示图29c中hsc和mpp在sca-1+c-kit+干细胞中的百分比。

122、图29e为一对流式细胞直方图，显示hsc中的ki-67表达。

123、图29f一为条状图，显示图29e中ki-67hi和ki-67lo细胞在hsc中的百分比。

124、图29g为一对流式细胞直方图，显示mpp的ki-67表达。

125、图29h为一条状图，显示根据图29g中ki-67hi和ki-67lo细胞在mpp中的百分比。

126、图30为条状图，比较氢氧化钠处理增加ki-67hi细胞在骨髓中不同细胞系中的程度。

127、图31a为条状图，显示在接受生理盐水或生理盐水加盐酸，醋酸或氢氧化钠处理以后肥胖小鼠体重减少的百分量。

128、图31b为一组不同处理组中的小鼠的脂肪块的照片。

129、图31c为一条状图，显示不同实验组的小鼠的脂肪与体重的比例的平均值，图中误差为标准差。生理盐水组与其他组之间的差异的统计学意义由student t测量求得，**(p<0.01)。

130、图32a为代表接受生理盐水或生理盐水加盐酸，醋酸或氢氧化钠处理以后的小鼠的完整肠道的照片。

131、图32b为一条状图，显示各实验组小鼠肠道长度的平均值。生理盐水组和其它组之间的差异的统计学意义由student t测验求得。**(p<0.01)。

132、图32c为一条状图，显示和生理盐水处理比较酸或碱处理造成肠道长度缩短的百分量的平均值。

133、图33a和33b为条状图，显示不同实验组小鼠的肝脏和肾脏重量的平均值。图中误差为标准差。

134、图34为一组照片，显示经过在皮上持续2天每天四次涂抹醋酸后一患者(发明人)左臂两处由毒藤引起的接触性皮炎病灶得以消除的现象。对照为只用水洗的病灶。

135、对发明的详细描述

136、此处披露足够的细节以便对本发明创新之一或多个实施例有充分的理解。这里的描述详细解释并举例说明这些实施例的特征，但是这些描述不应被理解为将本发明的创新局限于这些实施例和它们的特征。参考这些描述可能产生更多类似的实施例和特性而不脱离本发明的范畴，比如使用与这里描述的例子不同的ph调节物，细胞增殖抑制物，它们的剂量，在配方药里的浓度，用药时程等。

137、除非在本发明进行特别的定义，本发明中涉及的科技名词应与对本发明相关领域具有普通技能知识的人员所一般理解的相一致。现对具有代表性的方法，仪器设备和物质在此加以描述。尽管任何与此处描述相对等，类似的方法，仪器设备，物质可用于与本发明相关的医学实践和实验，这些实践和实验仍在本发明的范畴内。

138、定义

139、根据长久以来的专利法公约，“一”和“这”，“这个”这些词条用于特定事物包括权利要求时，可以表示“一或多个”，比如“一个细胞”可以包括这个细胞或它的复数，由此类推。

140、除非特别说明，所有用于表达化合物的量和状态等时都必须理解为被“大约”这词修饰。相应地，除非特别说明与之相反，数字化的描述都应被理解为近似值。这样的近似值可以根据所要得到的效果或特征而变化。

141、“大约”一词在本发明中，当用来描述一个值，某种物质的量，重量，时间，体积，浓度，或者百分比等时，在有的实施例中可包含在指定值的±0.01—50％范围内的浮动。

142、“酸碱性”，指水溶性环境的ph<7为酸性，当ph从小于7向0降低时，酸性增加；水溶性环境的ph>7为碱性，当ph从大于7向14变化时，碱性增加。

143、在本发明中，“碱力”指某一ph调节物或多个ph调节物的混合物或水溶性环境本身保持或增加水溶性环境的碱性或抗酸性化的能力。

144、“急性呼吸窘迫综合征”(ards)在本发明中指肺组织中的急性炎症，并因此导致肺积水和呼吸功能的损伤。ards有不同的起因，包括但不限于败血症，细菌或病毒性肺炎，胰腺炎，烟雾吸入，外伤和栓塞等。

145、“过继细胞移植”指将细胞移植到某个体中。被移植的细胞的来源包括但不限于血液，骨髓。在自体移植的情况下，细胞来自于移植受者本身。在异体移植情况下，细胞则来自另外一个个，此另外的个体通常在遗传学上不同于受者，除非此另外的个体和受者是从同一个受精卵发育而成(比如同卵双胞胎)。移植的细胞可以是存在于原来的组织比如血液和骨髓中，也可以是已从原来的组织中分离了出来。

146、“用/给药”指将含有ph调节物和/或细胞增殖抑制物的配方药(即composition)用于某个体体表或体内。给药可以是系统性的，即药可达全身，也可以是局部性，即药主要停留在特定的一个解剖位置。给药的途径不受限制，包括但不限于静脉注射或点滴，腹腔注射(i.p.)，气管内(i.t.)滴注或喷雾，吸入气溶胶或气化物，涂抹，鼻内喷雾，皮内注射，皮下注射和直肠输入等。往某一解剖位置给药可以包含或者不包含辅助导航技术，比如摄像头和成像技术。选择给药途径应根据疾病的特征和病变的组织器官来决定。这种决定应由主治医疗人员在合理的医学判断范围内来做出。

147、“过敏疾病”指起因于对接触过敏原产生的炎症和免疫反应的疾病。对过敏原的免疫反应通常但不总是以分泌2型细胞因子，如il-4,5和13，以及ige抗体为特征。过敏疾病包括但不限于过敏性鼻炎，过敏性哮喘，过敏性皮炎，食物过敏和荨麻疹等。

148、“解剖位置”指任何空间意义上的，在某个体体表或体内的一点，比如，一个解剖位置可以是某一组织间隙，某一器官的内腔，某一体腔，血管内的空间，粘膜或皮肤的一个区域等。

149、“水溶性环境”指某个体体表或者体内某一解剖位置的细胞外和/或细胞内液体，体外培养的细胞内液，细胞培养液，以及体外制备的水溶性溶液等。细胞外液的例子包括但不限于组织间隙液，血浆，淋巴液，粘液或粘膜液，支气管肺泡液，脑脊液，骨滑膜液，胸腔液，腹腔液等。

150、“比如”可指单数或者复数，意指某一事物的例子，但不应该理解为将某一事物局限于所举的例子，应不排除相类似的例子。

151、“动脉粥样硬化心血管病”(ascvd)指由在动脉内皮下形成动脉粥样硬化斑块所引起的疾病。炎症和免疫反应往往在动脉粥样硬化斑块的形成中起关键作用。在此过程中，单核细胞进一步分化成巨噬细胞，巨噬细胞和平滑肌细胞摄入脂质并主要因此造成脂质在斑块中沉淀。动脉粥样硬化斑块的形成逐步阻滞甚至阻断血液在动脉中的流通。而被阻的不同动脉，决定受损的不同器官，并因此产生不同的ascvd疾病，包括但不限于冠心病，中风，外周动脉疾病和慢性肾病等。

152、“自身免疫病”指由对个体自身的组织，细胞或体液中的成分产生的炎症和免疫反应而引起的疾病。自身免疫病的例子包括但不限于多发性硬化症，抗-nmda(n-甲基-d-天冬氨酸)受体脑炎，自身免疫性血管炎，巨细胞心肌炎，grave's病，狼疮，炎症性肠病，风湿性关节炎，hashimoto's甲状腺炎等。

153、“细胞增殖抑制物/剂”在本发明中指药学上可接受的，除ph调节物之外的任何抑制肠道上皮细胞更新的药或分子。它们可被归纳为两类，即一般意义上的抑制物和抑制作用于肠绒毛隐窝的信号传递途径的抑制物。前一类包括(但不限于)抑制dna合成，细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)和myc的抑制剂和拮抗剂。比如，这类抑制物的例子有dna合成抑制剂5-氟尿嘧啶，gemcitabine,thiarabine；cdk抑制剂palbociclib,ribociclib,abemaciclib；myc抑制剂omomyc,apto-253,gqc-05,syuio-05,dc-34；和其它记录在https://www.selleckchem.com和文献(31-36)上的类似物。后一类包括(但不限于)抑制wnt-β-catenin信号通路，egfr信号通路和notch信号通路的抑制剂和拮抗剂。比如，wnt信号通路抑制剂lgk974,vantictumab(omp-18r5),pri-724；egfr信号通路抑制剂ag1478,pd98059,cetuximab；notch信号通路抑制剂mk-0752,omp-52m51和omp-21m18；和其它记录在https://www.selleckchem.com和文献(37-43)上的类似物。这些抑制剂和拮抗剂从未被用于治疗体重超重和/或肥胖，本发明将它们赋与这方面的应用。

154、“配方药”指按特定药学配方制成的混合物，其中包含一定量的一种或几种ph调节物和/或细胞增殖抑制物，并有可能包含一种或多种别的药物。这些有效成分在符合药学规范的溶剂，溶液，赋形剂，填充物和/或载体等中配制而成。当多种ph调节物或细胞增殖抑制物用于配制配方药时，每种可以是相同或不同量。每种ph调节物或细胞增殖抑制物的浓度可介于0.01到500mm之间。正如在后面将要定义的一样，在某一特定时间点，对一个个体给药的配方药量中包含的某一ph调节物或细胞增殖抑制物的量即为此特定ph调节物或细胞增殖抑制物的剂量。一个配方药可以是任何一种物质形态，包括但不限于液体，气溶胶，喷雾，膏，胶，胶囊，药片，粉末，颗粒等。一个配方药的全部或部分组成成分可以预先混合在一起或单独提供以在使用之前临时混合。在某一特定时间对某一个体使用什么配方药将由该个体的医疗人员在合理的医学判断范围内决定。

155、“去除”指在整体水平或局部水平上减少或完全清除某些细胞。

156、“疾病”或“病”指对个体的组织或器官的结构和/或功能造成损害的一种非正常身体状态。在有些实施例中，疾病由微生物或别的有害物质如过敏原，烟草，吸烟等引起。例如，与本发明相关的疾病包括但不限于哮喘，慢性阻塞性肺病，由各种原因引起的急性呼吸窘迫综合征，动脉粥样硬化性心血管病，过敏性疾病，自身免疫病，传染病，良性或恶性肿瘤，贫血，失血，外伤，烧伤，肥胖等。

157、“剂量”指在某一时间一次对某一个体给药的配方药中一种ph调节物或细胞增殖抑制物的量。如果给药的配方药中含有多种ph调节物或细胞增殖抑制物。每一种调节物或抑制物都有其剂量，它们的剂量可以相同或不同。在有些实施例中，比较接受和未接受配方药处理的外周血细胞存活率，或其中炎症细胞或增殖细胞的百分比的体外测验可用来帮助选定剂量。对某一个体而言，对其给药的剂量应由其医疗人员在合理的医学判断范围内决定。在一剂量中一ph调节物或细胞增殖抑制物的量可能在0.001nmoles到500mmoles/kg体重之间(比如大约0.01,1,10,25,50,100,110,120,130,140,150,160,170,180,190,200,210,220,230,240,250,260,270,280,290,300,310,320,330,340,350,360,370,380,390,400,410,420,430,440,450,460,470,480,490,500,510,520,530,540,550,560,570,580,590,600,610,620,630,640,650,660,670,680,690,or 700 icromoles/kg体重)。比如，在有些实施例中，剂量是大约是420micromoles/kg体重的醋酸或盐酸；在有些实施例中，剂量是大约是700micromoles/kg体重的醋酸，盐酸或氢氧化钠。在有些实施例中，比较接受和不接受ph调节物或细胞增殖抑制物处理的外周血中细胞成活度和/或炎症细胞和/或增殖细胞的百分比试验可以用来帮助制定剂量。试验结果显示差异就可以大致确定是有效剂量。

158、“用/给药时程”指在一定的时间段内，对某一个体进行一或多剂量的ph调节物或细胞增殖抑制物的给药时间安排。在多剂量的情况下，任何两个剂量可以是相同或不同。任何两相邻剂量之间的时间间隔也可以相同或不同，其时间间隔可以在一秒与一年之间。对某一个体的给药时程应由该个体的医疗人员在合理的医学判断范围内制定。一个给药时程的制定应以能达到治疗或预防效果的概率为指导。比如，在有些实施例中，给药时程为通过气管内滴注配方药为生理盐水内含175mm醋酸或盐酸的一剂量为420micromoles/kg体重的醋酸或盐酸隔天一剂量共3剂量。在有些实施例中，给药时程为通过腹腔注射配方药为生理盐水内含87.5mm醋酸，盐酸，或氢氧化钠的一剂量为700micromoles/kg体重的醋酸盐酸，或氢氧化钠隔天一剂量共3剂量。

159、“酶”,为单分子或多分子聚合物，能催化一定的化学或生物学反应。这种分子通常是蛋白质，但也可以是短肽，rna或别的一些分子。

160、“脂肪量”指一个个体整体或身体中主要的脂肪组织的重量，比如一个小鼠个体的脂肪块相加的总重量。

161、“免疫细胞功能性亚群”指任何先天性或适应性免疫细胞亚群。其能分泌特定系列的细胞因子，介质或抗体；和/或表达特定系列的细胞表面分子；并通过这些分泌的和/或细胞表面的分子执行其特有的炎症或免疫功能。在一些实施例中，细胞的功能亚群包括但不限于属于效应t细胞的1型，2型和17型t辅助细胞(th1,th2,and th17),属于调节t细胞的来源于胸腺的ntreg细胞,由外周幼稚cd4 t细胞分化形成的itreg细胞。b细胞也可分为有效应b细胞和调节b细胞，例如cd1dhighil-10+breg细胞和il-6+效应b细胞。效应b,t细胞促进炎症反应，调节性b，t细胞抑制炎症反应。b细胞功能亚群也可根据其产生的抗体加以区分。例如产生ige的b细胞和产生igg2a的b细胞。在先天性免疫细胞中也存在不同的功能亚群。例如，不同亚型的先天性淋巴性亚群ilc1，ilc2和ilc3。巨噬细胞则有m1和m2巨噬细胞之分。m1巨噬细胞有促进炎症和抗肿瘤的功能，而m2巨噬细胞则有促肿瘤形成和创伤愈合的功能。在不同的疾病中，不同的免疫细胞功能性亚群可以是病理细胞或正常细胞。

162、“具有抗炎症，免疫抑制活力的免疫细胞功能亚群”指能够抑制炎症反应，抑制免疫反应，或同时抑制炎症反应和免疫反应的免疫细胞功能亚群。具有抗免疫，免疫抑制活力的免疫细胞功能亚群包括但不限于b，t调节细胞，髓系来源的抑制性细胞,及有类似功能的其它免疫细胞。

163、效应淋巴细胞，指具有特定免疫学功能的淋巴细胞，包括各种免疫细胞功能亚群以及未被明确归类的具有免疫功能的免疫细胞。

164、增生，增生性：指在病理状态下某些组织细胞的数量和或体积的增长，这种增长不同于肿瘤形成。

165、“造血性细胞”在本发明中统指骨髓细胞，血液细胞和免疫细胞。在发育成熟的个体中，这些细胞主要起源于骨髓。

166、“宿主靶细胞”指被微生物感染的细胞。在这种细胞中，微生物进行繁殖并产生对宿主有害的物质，宿主靶细胞在传染病中属于病理细胞，而未被微生物感染的同类细胞则属于正常细胞。

167、“免疫反应”指在淋巴组织或器官中，以及与抗原接触的组织位点上，对免疫细胞的激活，及因此产生的在分子和细胞水平上的后果。先天免疫细胞通过非抗原受体被激活，这些非抗原受体能识别各种配体，例如，病原体相关分子模式(pamps),或个体体内出现的危险相关分子模式(damps)。先天免疫细胞被激活的后果，包括但不限于主要组织相容性抗原(mhc)或人类白细胞抗原(hla)，共刺激(co-stimulatory)分子的加强表达。适应性免疫细胞(b,t,nkt细胞等)的激活则主要通过抗原受体(bcr或tcr)与抗原或超级抗原的结合实现，但是也可以通过用b或t细胞的有丝分裂原(例如lps,cona)或细胞因子的刺激来实现。对适应性免疫细胞的激活的后果包括但不限于克隆扩增，细胞表面效应分子的表达，抗体的表达，细胞因子及其它介质的表达等。免疫细胞通过这些细胞表面和分泌的分子来执行它们的免疫功能和对炎症的操纵功能，并影响其所在微环境中的其它细胞，也在整体水平上影响个体。在传染病中，免疫反应对消除感染起重要作用，但过度的免疫反应也是致病因素之一。

168、“炎症细胞”或“免疫细胞”在本发明中是可通用的同义词。它们统指先天性和适应性免疫细胞，包括淋巴系细胞和髓系细胞。炎症细胞能在血液和淋巴系统循环，也能迁移到别的解剖位置。在迁移过程中或/和迁移到别的解剖位置后，炎症细胞能持续发生变化。但是这些变化不改变它们作炎症细胞的身份。适应性免疫细胞指能表达抗原受体(bcr或tcr)的淋巴细胞，主要有b细胞，t细胞和nkt细胞。先天免疫细胞则不表达抗原受体，它们包括但不限于中性粒细胞，嗜碱性粒细胞，嗜酸性粒细胞，单核细胞，巨噬细胞，肥大细胞，树突细胞，朗格汉斯细胞，自然杀伤细胞和先天淋巴样细胞。

169、“炎症病”指炎症反应起病理和病理生理作用的疾病。在这些病中，炎症反应通常被描述为“过度炎症反应”。“炎症反应”和“炎症”在本发明中为相互通用的同义词，它们指在除淋巴组织和器官外任何解剖位置处，因刺激因子作用引起的炎症细胞的聚集和激化，并由此导致的在分子和细胞水平上的结果。引起炎症反应的刺激因子包括但不限于微生物，过敏原，自身抗原，受损的组织细胞，化学刺激物等。在有些情况下(比如某些自身免疫病和过敏性疾病)，具体的刺激因子可能尚未完全确定。炎症反应的分子和细胞水平上的结果包括但不限于炎症细胞激活后释放细胞因子和别的炎症介质，表达细胞表面效应分子，炎症组织之间以及炎症细胞与其它细胞相互作用及因此产生的在局部或整体水平上的生理和病理反应(例如组织细胞增生，粘液过度分泌和器官衰竭等)。

170、“肠道绒毛”指肠道内壁指向肠道腔的微小指状突起，每根绒毛上又有很多的从肠细胞上伸出来的微绒毛。肠道绒毛和微绒毛增加肠内壁的面积，从而提高吸收养分的效率。

171、“膜转送蛋白”指在生物膜上能够将离子或分子移到脂质膜的另一面的分子结构。

172、“最低限度”指用以描述使用ph调节物或细胞增殖抑制物的疾病治疗或预防方案，其在最大可能地保持对病理细胞的负作用或抑制作用的前提下，对正常细胞的负作用降到最低。或者反过来，在最大可能地保持对正常细胞的促进作用的前提下，对病理细胞的促进作用降到最低。在有些实施例中，“最低限度”(比如最低限度地增加)可指对病理细胞的效果为0.001-70％(比如大约0.001,0.005,0.01,0.05,0.1,0.15,0.2,0.25,0.3,0.35,0.4,0.45,0.5,0.55,0.6,0.65,0.7,0.75,0.8,0.85,0.9,0.95,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,4.5,5,5.5,6,6.5,7,7.5,8,8.5,9,9.5,or 10％)的对正常细胞的效果，或者倒过来。

173、“粘液阻塞性肺病”指任何因粘液分泌过多导致呼吸受阻的肺病，例如慢性阻塞性肺肺病(copd)，纤维囊泡症等；炎症对粘液分泌过多起重要作用。

174、“肿瘤形/生成”，“肿瘤性的”，指肿瘤性疾病/肿瘤疾病，良性或恶性细胞增殖。该词条不限于实体肿瘤中的细胞增殖。

175、“正常细胞”指对某疾病不起致病作用的细胞。一个正常细胞可能对该疾病具有保护或预防作用，也可能对该疾病无作用。因不同疾病而异，某一特定免疫细胞功能亚群既可是正常细胞，也可能是病理细胞。例如，对过敏原特异的th2功能亚群，对过敏性疾病是病理细胞，而对寄生虫特异的th2功能亚群却是针对寄生虫病起保护作用的正常细胞。

176、“肥胖”对一个人类个体而言，指一种身体状态，其符合同时代世界卫生组织(whc)对肥胖的定义。目前该定义为“对健康形成风险的不正常或过度的脂肪积累”。体重指数(bmi)超过25为超重，超过30则为肥胖(https://www.who.int/health-topics/obesity)。bmi的定义为体重相对于身高的平方的比例。在小鼠模型中，肥胖指因喂养高脂肪饲料造成的过度脂肪积累。

177、“过度”在本发明中用以形容炎症或免疫反应的过量，以致对个体自身的组织或器官造成损伤。在传染病中适量的炎症和免疫反应对消除感染是必须，而过度的炎症和/或免疫反应则对自身组织器官造成伤害从而成为致病因素之一。对过敏原和自身抗原的炎症和/或免疫反应也属于过度反应，其非但对个体无保护作用，反而是过敏性和自身免疫病的病因。

178、“病原体”和传染原为可交互使用的同义词，指能从一个体传染到另一个体和引发传染病的生物体，比如病原性病毒，细菌，真菌和寄生虫等病原微生物。

179、“发病”指疾病的产生，发展，恶化和复发的过程及其机理。

180、“病理细胞”指对某疾病的发病起推动作用的细胞。例如，在传染病中，病理细胞包括但不限于炎症细胞，增殖性的组织细胞和宿主靶细胞。在传染病的病程中，当过度炎症或/和免疫反应是主要的问题时，对病原体直接或间接反应的炎症细胞就是病理细胞。但是，当主要问题时没有足够的炎症和/或免疫反应以消除感染时，这些炎症细胞就应被认为是起保护作用的正常细胞。取决于属于什么功能亚群，一个免疫细胞可能是病理细胞，也可能是正常细胞。例如，如果一个免疫细胞是对自身抗原特异的th17细胞，它就是自身免疫病的病理细胞。再如，如果一个免疫细胞是对过敏原特异的th2细胞，它就是过敏性疾病(如过敏性哮喘)的病理细胞；反之，如果一个免疫细胞是ntreg或i/treg细胞，它就是对自生免疫病起保护作用的正常细胞。表达ige而不是igg2a的b细胞在过敏病是病理细胞，因为ige能刺激肥大细胞产生组胺。m1巨噬细胞在恶性肿瘤性疾病中是起保护作用的正常细胞，而m2巨噬细胞则是病理细胞。正如前面已经解释过的一样，取决于什么疾病，同一功能亚型的免疫细胞可以是正常细胞，也可以是病理细胞。

181、“ph调节物”在本发明中指任何药学上可接受的化合物，其能改变ph，或协助阻碍水溶性环境中ph的变化。合适的ph调节物包括(但不限于)无机和有机酸和碱。比如，在一些实施例中，ph调节物是hcl,hoac或naoh。ph调节物也可以是一些酶，膜转运结构，离子通道等的功能和/或表达的抑制物或刺激物；这些酶，膜转运结构，离子通道等负责促进一些水溶性环境中的物质(如质子，hco3-,单羧酸等)穿越生物膜的运动；这些物质和它们的越膜运动影响一个细胞内和/或周围水溶性环境的ph。比如，这样的抑制物或刺激物包括(但不限于)na+/h+交换器的抑制物阿米洛利及其衍生物，和卡里波里德；液泡h+-atp酶的抑制物兰索拉唑，普莱可大环内酯巴弗洛霉素-a1，刀那霉素-a，苯并内酯烯酰胺和阿奇唑胺；碳酸酐酶抑制剂磺胺类,香豆素及其衍生物,补骨脂素及其衍生物,1,2,4-恶二唑衍生物；碳酸酐酶刺激剂l-/d-苯丙氨酸，肌肽及其衍生物；na+/hco3-协同转运蛋白抑制剂s0859；单羧酸转运蛋白抑制剂根皮素，槲皮素，氯尼达明，α-氰基-4-羟基肉桂酸酯，l-乳酸，γ-羟基丁酸酯；以及在https://www.selleckchem.com和文选(52-61)中描述的有关化合物。上述抑制物或刺激物在本发明中重新赋与作为ph调节物而应用于适合本发明的疾病。这种重新赋与基于本发明披露的几个新奇的发现：ph调节物去除病理细胞但保存正常的组织结构和功能细胞,去除增殖中的非癌变和/或癌变的病理细胞(如醋酸)，但另一些ph调节物(如naoh)则增加正常细胞(炎症和/或非炎症细胞)及其增殖；高ph与高增殖率成正相关性，低ph或酸性环境与细胞凋亡相关联。因此这些抑制物和刺激物被重新赋与选择性地去除或抑制非癌变和/或癌变的病理细胞及其增殖，或者反过来选择性地增加起保护作用的正常细胞和/或其增殖。ph调节物进一步包括ph缓冲物，比如组氨酰二肽,tap([三(羟甲基)甲氨基]丙磺酸，氨基，tris(三(羟甲基)氨基甲烷)，pipes(哌嗪-n,n'-双(2-乙磺酸))，mes(2-(n-吗啉代)乙磺酸)。

182、“药学上可接受的”指任何分子或化合物具有如此的特征:基于合理的医学判断以及合理的风险收益比能被用于一个个体而不会引起过多的毒性，过敏反应，刺激和别的并发症或副作用。

183、“前体细胞”或“前体”指在细胞发育或成熟的过程中或在细胞系谱中，任何一个在另一个之前出现的细胞。前体细胞包括但不限于在文献中通常被称为干细胞和祖细胞的细胞。

184、“预防”指任何形式的医疗干预，当用于一个有得某一疾病风险的但尚未出现该疾病症状的个体时，能够减少，消除或推迟得此病的可能性。在有些实施例中，预防也指阻止或推迟疾病的复发。

185、“增殖”指通过细胞分裂或保持分裂细胞的存活而增加细胞数量。

186、“肺炎”，指肺部炎症即在肺和呼吸道表现显著的炎症，同时也包括与之相关的通常在肺和呼吸道之外部位也同时会出现的炎症，比如在血液中和微生物感染的原始位点，伴有淋巴组织和器官中的免疫反应。与肺部炎症相关的疾病包括(但不限于)哮喘，慢性阻塞性肺病，粘液阻塞性肺病，各种原因的急性呼吸窘迫综合征。

187、“选择性地”或“选择性的”用以形容ph调节物或细胞增殖抑制物能专门对病理细胞起作用或对病理细胞有相对于正常细胞更强的作用之特性，或者与前述相反的效果的特性。

188、在本发明中披露的实验证据表明，不同的细胞对同一ph调节物作出的反应不一样。同一种细胞对某一ph调节物的反应也受该ph调节物的剂量，浓度和作用时间的影响。其次，给药途径也能影响调节剂的作用效果。基于这些证据，ph调节物对病理细胞或正常细胞的作用的选择性可以通过挑选ph调节物，调试其剂量，选择给药途径，以及给药时程来实现。与细胞内外ph变化及维护有关的酶，膜转运蛋白，离子通道在不同细胞中的不同表达水平和活力(即病理细胞和正常细胞间的差异)可以作为选择ph调节物的参考因素。

189、对于某一特定个体而言，这些不同的选择必须由该个体的医护人员基于合理的医学判断进行。相似地，对细胞增殖抑制物，其剂量和给药时程和途径的选择也必须由特定个体的医护人员基于合理的医学判断进行。在某些特殊情况下，如果对个体的总体的风险效益比的评估对个体有利，即使没有上述选择性，甚至有反向选择性的ph调节物或细胞增殖抑制物也可用于该个体。

190、“刺激物”指某些分子或不同分子的混合物，其能增加一或多个酶，膜转运蛋白，或离子通道在某细胞中的表达或活性/功能。

191、“个体”指某人或非人类动物(比如小鼠，狗，猫，牛，马等)，一个个体可以是健康的，也可以是正在寻求对某一疾病进行诊断，治疗，或预防的。

192、“遭受”指由某个体经历某一疾病的一个或多个症状。

193、“压制”或“抑制”指对某一过程，反应，基因的表达等进行干扰，减慢，减少或阻止。

194、“有患某病风险的”指某个体存在患某疾病的风险因素，但尚未有任何症状。风险因素指医学界认为的能增加患某一疾病的，或复发某种疾病的几率的因素。风险因素包括但不限于年龄，遗传背景，家族病史，环境因子，生活方式和身体状况等。一个个体即使从来未被诊断出或已从某种疾病康复，依然可有患该病风险。对于传染病而言，除非有医学证据显示有对某传染病有免疫力或有天然抗性(比如ccr5无效突变之于hiv感染)，所有个体都应被认为是有患病风险的。

195、“调试”指调整，调节ph调节物及或细胞增殖抑制物的剂量，浓度，或/和用药时程，以达到具有选择性的治病或预防效果。调试可由医护人员根据个体对药物的反应情况和试验数据对剂量或/和给药时程进行修改。也可以通过自动化仪器基于个体对药物反应和试验数据对剂量和/或给药时程作出修改。

196、“疫苗”指某种药物配方，用于激发对其中一或多个成分的免疫反应。特别是对个体具有保护作用的免疫反应。比如，对其产生免疫反应的成分可能是至病微生物或肿瘤细胞的某些成分，或者是编码这些成分的核酸。

197、除以上描述的定义外，更多的词条在本发明的其它部分加以描述或定义，对所有词条的描述或定义适用于本发明的所有部分。这些定义也将可作为本发明实施的指南。

198、对肺部炎症和/或过敏性疾病的治疗与预防

199、在有些实施例中，配方药其中含有一种或多种ph调节物，以某种给药途径输入一个正患有或有患肺部炎症相关的疾病的风险的个体体内。虽然本发明不受限于某一个理论或特定的发病机理，该配方药中的ph调节物预期能选择性地去除或抑制病理细胞群(包括但不限于炎症细胞和增生组织细胞)及其增殖以削减在肺部和呼吸道中及之外的过度的炎症和/或免疫反应。肺部炎症是很多因接触致病微生物，过敏原和其它有害物，如烟，废气等引起的肺部疾病的共同特征。这些肺部疾病包括但不限于哮喘，肺炎，慢性阻塞性肺病(copd)，粘液阻塞性肺病和由各种因素(如败血症，细菌或病毒性肺炎，有毒烟雾，胰腺炎和血栓等)引起的急性呼吸窘迫综合症(ards)。在肺部炎症疾病中，炎症细胞是主要的病理细胞。

200、在有些实施例中，一或多种ph调节物以给药方式输入患有过敏性哮喘的个体内。比如，在有些实施例中，每一剂量为大约420micromoles/千克体重的醋酸或盐酸可通过在生理盐水中含有175mm的醋酸或盐酸的配方药，每隔一天一剂量共3剂量，以气管内滴注的给药途径输入该个体体内；在别的实施例中，每一剂量大约700micromoles/千克体重的氢氧化钠通过在生理盐水中含有87.5mm氢氧化钠的配方药每隔一天一剂量共3剂量，以腹腔注射的给药途径输入该个体体内。除了这些特定的例子外，总体而言，实施例将以在定义中阐述的指南和原则选择和制定ph调节物及其剂量，给药时程和途径。

201、正如在本发明中披露的实验数据显示的一样，ph调节物(特别是但不限于那些能降低ph或通过ph缓冲能阻止或减缓ph上升的ph调节物)能够选择性的去除或抑制炎症细胞和非炎症细胞类的病理细胞群及其增殖，同时却不对正常组织和细胞比如血管，肺实质性组织和呼吸道造成严重的伤害。这些数据也显示有些ph调节物(如氢氧化钠一样能升高ph的ph调节物)在能去除炎症细胞的同时也能增加增殖中的细胞及其增殖。实验结果进一步显示ph调节物对增殖中细胞的抑制或促进作用皆适用于各种不同种类的细胞，因此在这个意义上是对涉及不同组织的或细胞的不同疾病都是有效的。

202、对于肺部炎症来说，这一普适性同样有显著的意义。这是因为伴随肺部炎症的另外一个重要特征是肺和呼吸道组织的一些细胞，如肺细胞，杯状细胞，成纤维细胞的细胞增生。此外，炎症细胞/淋巴细胞的增殖也是非常活跃的。这些细胞在过度炎症的前提下，都属于病理细胞。因此与其它疗法或药物相比，本发明具有明显的优势——即ph调节物能同时去除炎症细胞和病理性增殖细胞。至于对一些因正常的增殖细胞被抑制所可能产生的副作用的担忧，则很可能是不必要的。这是因为，在成年个体中，只有少数组织中的一些细胞处于高增殖状态。从本发明中的实验观察来看，对这些细胞的暂时性去除或抑制是能被个体很好地耐受的。反过来，当过度炎症不是问题的情况下有些ph调节物，如氢氧化钠则能促进正常组织细胞的增殖，从而加速器官或组织结构和功能的恢复。

203、肺部和呼吸道炎症另外一个重要的附属特征是粘液过度分泌。在有些实施例中，配方药其中含有一个或多个ph调节物(尤其是，但不限于能降低ph或阻止与减缓ph上升的ph调节物)，以给药的方式输入个体以减少粘液过度分泌。粘液过度分泌是在急性哮喘恶化和慢性严重哮喘中阻碍呼吸道气流的一个主要原因。在别的粘液阻塞性肺病，如copd，囊性纤维化，原发性纤毛运动障碍，非囊性纤维支气管扩张等，炎症反应对于粘液过度分泌也是起关键作用的。在本发明中实验观察到的ph调节物对粘液过度分泌的抑制有可能是通过去除炎症细胞实现的，也有可能是对粘液分泌细胞(如杯状细胞)的直接作用引起的，或两者皆而有之。不管是何种机制，用ph调节物抑制粘液过度分泌的实施例适用于哮喘病和其它粘液阻塞性肺病。

204、所以本发明提供的实施例能够同时治疗与肺部相关的多种病理症状(即过度的炎症反应，肺和呼吸道组织细胞增生，以及粘液过量分泌)。

205、在有些实施例中，配方药，其中含有一或多种ph调节物，也用给药方式用于患有除过敏性哮喘外的其他过敏性疾病的个体。其它过敏性疾病包括但不限于过敏性鼻炎，过敏性皮炎，食物过敏，荨麻疹等。

206、对血液，血管炎症病的治疗和/或预防

207、炎症细胞或白细胞在血管内以两种方式存在—悬浮于血液中和附于血管壁。在有些病理条件下(比如，但不限于微生物感染和过敏反应)，炎症细胞在血液中变得高于正常状态。另一方面，在正常情况下，炎症细胞附于血管壁是短暂的，但在有些病理状态下，比如动脉粥样硬化性心血管疾病(ascvd)，炎症细胞(特别是单核细胞/巨噬细胞)永久性地附着在血管壁上，并逐渐侵入血管壁内皮层下。这些炎症细胞和迁入到内皮层下的平滑肌细胞发生细胞增殖并摄入脂肪而形成动脉粥样硬化斑。还有一些情况下，比如血管炎，各种炎症细胞侵入血管壁而造成炎症。在本发明中，这些病理状态统称为血液，血管或血液和血管炎症病。

208、在本发明中披露的实验证据显示和在肺组织中一样，在血液中的炎症细胞也能由ph调节物有效地去除，而血管的基本结构和功能则不受严重影响。因此，部分基于这些实验证据，在有些实施例中，含有一或多种ph调节物(特别是但不限于能降低ph或阻碍ph升高的ph调节物)的配方药通过给药方式输入一个患有或有患血液和血管炎症疾病风险的个体以治疗或预防这些疾病。这种配方药能够有效和选择性地去除或抑制炎症细胞和增殖中的病理细胞，如单核/巨噬细胞和平滑肌细胞及其增殖。比如，在一实施例中，每剂量为大约420micromoles/千克体重的醋酸或盐酸以生理盐水中含有175mm的醋酸或盐酸配方药和气管内滴注的给药方式每隔一天1剂量，总共3剂量输入一个因过敏哮喘引起血液炎症的个体。再比如，在另一个实施例中，每剂量大约为700micromoles/千克体重的氢氧化钠每隔一天1剂量，共3剂量，通过生理盐水中含有87.5mm氢氧化钠的配方药，以腹腔注射的方式输入一位因过敏哮喘引起血液炎症的个体中。除了这些例子外，其它实施例将遵循“定义”中阐述的指南和原则选择和决定ph调节物，其剂量和给药时程。

209、在有些实施例中，含有一或多种ph调节物的配方药以给药的方式输入有患动脉粥样硬化心血管疾病风险的个体中，通过在此称为“清洁血管”的程序(即经过去除或抑制病理细胞及其增殖而破坏，减小或清除动脉粥样硬化斑)，来预防ascvd。除了遵循“定义”中阐述的指南或原则选择和决定ph调节物，其剂量和给药时程外，在做清洁血管选择和决定时，也必须考虑特定个体存在的患ascvd的风险因素。这些风险因素包括但不限于年龄，高血压，高胆固醇水平，糖尿病，吸，久坐不动，睡眠缺失和社会心理压力等(62-65)。某特定个体的医服人员应根据该个体是否有一或多个风险因素，并在合理的医学判断范围内决定该个体是否应接受“血管清洁”程序并部分基于存在的风险因素选择和决定ph调节物，其浓度，剂量及给药时程。

210、治疗和/或预防自身免疫病

211、针对自身抗原的炎症和/或免疫反应是自身免疫病的病因。在有些实施例中，含有一或多种ph调节物(特别是但不限于能降低ph或阻碍ph上升的ph调节物)的配方药，以给药的方式用于一个患有或有患自身免疫疾病风险的个体中。这种配方药以选择性地减少病理细胞及其增殖，或通过增加具有保护作用的正常细胞及其增殖来治疗和预防自身免疫病。在自身免疫病中，直接或间接对自身抗原起反应的效应性炎症细胞是主要的病理细胞，其它病理细胞包括但不限于病理性增生或过分活跃的组织细胞。具有保护作用的正常细胞则通常包括但不限于具有抗炎症，免疫抑制活力的免疫细胞功能亚群。

212、比如在一个实施例中，每剂量约为700micromoles/千克体重的醋酸或盐酸以每隔一天1剂量共4剂量通过生理盐水中含有87.5mm醋酸或盐酸的配方药以腹腔注射的给药途径输入一个患有eae早期症状的个体中，以阻止eae向更严重的阶段恶化。又比如，在另一个实施例中，每剂量约为700micromoles/千克体重的醋酸以每隔一天1剂量共2剂量，通过生理盐水中含87.56mm醋酸的配方药，以腹腔注射的给药途径输入一个有患eae风险但尚未有任何症状的个体中以预防eae。

213、部分地基于eae的实验结果，比如在一个实施例中，每剂量约为700micromoles/千克体重的醋酸或盐酸以每隔一天1剂量共4剂量通过生理盐水中含有87.5mm醋酸或盐酸的配方药以腹腔注射的给药途径输入一个患有多发性硬化症(ms)的早期症状的个体中，以阻止ms向更严重的阶段恶化。又比如，在另一个实施例中，每剂量约为700micromoles/千克体重的醋酸以每隔一天1剂量共2剂量，通过生理盐水中含87.56mm醋酸的配方药，以腹腔注射的给药途径输入一个有患ms风险但尚未有症状的个体中以预防ms的发生或复发。在有的实施例中有患ms风险但尚未有症状的个体是被诊断为有放射学意义上的孤立症状或临床意义上的孤立症状，这两种情况被认为是ms的前奏(66.67)。在有的实施例中，5mm–16m hoac水溶液可一天4次涂抹在患银屑病的部位作为治疗。除了这些例子，其它的实施例遵循“定义”中阐述的指南和原则选择和决定ph调节物，其剂量和给药时程。

214、虽然在多数自身免疫病中，针对自身抗原的炎症和/或免疫反应危害相关组织和/或器官的功能，在有些自身免疫病中情况则相反。比如，在格雷夫氏病中因为自身抗体对甲状腺细胞的刺激甲状腺变得过于活跃。在有的实施例中，ph调节物去除或抑制增生和/或过度活跃的病理细胞和增殖，比如，在格雷夫氏病中过量分泌甲状腺激素的甲状腺细胞(68)。这样的增生的病理细胞能被选择性地被去除因为它们比与之对应的正常细胞有更高的增殖度。

215、治疗传染病

216、虽然由微生物引起的肺部炎症和血液炎症在前面已有所提及，本发明与传染病相关的内容不限于在肺，呼吸道和血液中的微生物感染，而是适应于在任何解剖位置的微生物感染。

217、关于传染病的治疗，本发明的实施例提供达成两个不同目标的新途径和配方药。这两个不同的目的，一为削弱过度的炎症和免疫反应。二为促进起保护作用的炎症和免疫反应。在传染病的发病过程中的某一特定时间点，在治疗上面临的问题要么是过度的炎症和免疫反应(比如败血病)，或是保护性的炎症和免疫反应的不足。当面临的主要问题是过度的炎症和免疫反应时，主要的病理细胞是效应性炎症细胞，而起保护作用的正常细胞为具有抗炎症，免疫抑制活力或两者兼之的免疫细胞功能亚群细胞。当面临的主要问题是起保护作用的抗微生物的炎症和免疫反应不足时，效应性炎症细胞是起保护作用的正常细胞，而具有抗炎症，免疫抑制活力或两者兼之的免疫细胞功能亚群细胞和宿主靶细胞则为主要的病理细胞。

218、在有些实施例中，含有一或多种ph调节物(特别是但不限于能降低ph或阻碍ph上升的ph调节物)的配方药用药到患一或多个传染病的个体以去除和/或抑制病理细胞及其增殖。反之，含有一或多种ph调节物(特别是但不限于能升高ph或阻碍ph下降的ph调节物)的配方药用药到患一或多个传染病的个体以增加起保护作用的正常细胞及其增殖。

219、比如，在一实施例中，每剂量为约420micromoles/千克体重的醋酸每隔一天1剂量共3剂量，通过生理盐水中含175mm醋酸的气雾剂配方药吸入一患有肺炎的个体内以削弱过度的炎症和免疫反应。在另一个例子中，每剂量约为700micromoles/千克体重的氢氧化钠每隔一天1剂共3剂，通过生理盐水含87.5mm氢氧化钠的配方药以腹腔注射的给药途径输入一患有慢性肺感染的个体，以促进抗微生物的炎症和免疫反应。其它的实施例遵循“定义”中阐述的指南和原则选择和决定ph调节物，其剂量和给药时程。

220、在传染病治疗中，另一个基本挑战是如何直接减少或终止病原微生物，特别是能抗其它药物(如抗生素)的病原微生物，在个体中繁殖和扩散。本发明为解决这一问题提供了一个新途径。尽管不希望本发明与某一生物学机理相捆绑，但是本发明披露的实验结果显示低ph激发细胞死亡而高ph促进或维持淋巴细胞和肿瘤细胞增殖。基于这个实验结果，发明人认为增殖中的细胞减少从线粒体呼吸产生能量而增加从葡萄糖酵解产生能量(这被称为warburg effect(69，70))是为了避免因线粒体呼吸产生过多的质子而导致凋亡。重要的是warburg effect不限于脯乳动物细胞，而是生物进化中保守的。比如，当细菌和酵母的增殖和葡萄糖供应达到临界水平时，它们会转向葡萄糖酵解(71，72)。同样，引起疟疾、血吸虫病、锥虫病和利什曼病等寄生虫病的寄生虫在哺乳动物宿主的生命周期阶段会转变为利用葡萄糖酵解(73-75)。因此，与对淋巴细胞和肿瘤细胞的作用一样，ph调节剂，特别是但不限于那些降低ph值或抵抗ph值上升的调节剂，可以去除和抑制病原体及其增殖。

221、此外即使不考虑warburg effect,大多数的细菌病原体，包括但不限于大肠杆菌，葡萄球菌，沙门氏菌等需要中性ph作为最佳生长条件(76，77)。从更广泛的意义上来看，任何的病原微生物都有其最适合生长的ph，不管其最适合的ph是酸性，中性或碱性，也不论其是否具有抗药性，当ph偏离其最适值时，微生物的生长就可能减缓甚至停止和死亡。可是微生物的这一弱点尚未被医学界加以利用来开发针对传染病的治疗方法。这部分归因于医学界对个体对ph变化的耐受性的医学价值缺乏认知。所以，在某些实施例中，在选择和决定ph调节物，其剂量和给药时程时，将考虑到病原体的最适ph值，以便造成ph值不利于病原体的生长，从而选择性地抑制病原微生物在个体中/上增殖与扩散。

222、一些病原体(比如病毒)的繁殖则依赖于其宿主细胞。一些此类病原体(包括但不限于爱泼斯坦巴尔病毒(ebv))，人类一型t细胞白血病病毒(htlv-1)，人类乳头瘤病毒(hpv)，和卡波西肉瘤疱疹病毒(kshv)能引起或加强宿主细胞的增殖，从而有利于病毒自身的扩增(78-82)。在这种情况下，宿主靶细胞变成病理细胞。对于这类传染病的治疗来说，本发明相对于其它方法也有优势，因为ph调节物(特别是但不限于能降低ph或阻碍ph上升的ph调节物)能选择性减少宿主靶细胞及其增殖。

223、治疗和/或预防肿瘤形成(neoplasia)

224、在有些实施例中，含有一或多种ph调节物(特别是但不限于能降低或阻碍ph升高的ph调节物)的配方药以给药方式输入患有或有患恶性或良性肿瘤风险的个体中。如在以t和b细胞肿瘤为例表明的那样，这种配方药选择性地去除和/或抑制肿瘤细胞及其增殖，特别是那些增殖率高的肿瘤细胞。在有些实施例中，这种配方药选择性地去除和抑制其它病理细胞，比如具有抗炎症，免疫抑制活力或两者兼之的免疫细胞功能亚群的细胞及其增殖，从而间接地增强抗肿瘤的炎症和免疫反应。

225、比如，在有些实施例中，一个患肺癌(小细胞肺癌、大细胞癌、腺癌或肺鳞状细胞癌)的个体可接受气管内滴注或吸入生理盐水含约175mm醋酸的配方药，隔天一剂量，每剂量为420micromoles/千克体重的醋酸，共3剂量。在有些实施例中，一个患急性淋巴细胞白血病或急性粒细胞白血病的个体可接受腹腔注射或以0.525毫摩尔(或10.5毫升配方药)/分钟的速度静脉输注生理盐水含约87.5mm醋酸或盐酸的配方药，隔天一剂量，每剂量为700micromoles/千克体重的醋酸或盐酸，共3剂量。在有些实施例中，一个患结直肠腺癌的个体可接受腹腔注射生理盐水含约87.5mm醋酸或盐酸的配方药，隔天一剂量，每剂量700micromoles/千克体重的醋酸或盐酸，共3剂量。在有些实施例中，一个患多发性骨髓瘤或原发性骨癌的个体可接受腹腔注射或以0.525毫摩尔(或10.5毫升配方药)/分钟的速度静脉输注生理盐水含约87.5mm醋酸或盐酸的配方药，隔天一剂量，每剂量为700micromoles/千克体重的醋酸或盐酸，共3剂量。

226、在本发明披露的实验中，ph调节物能够很好地被个体耐受，因此和传统的化疗和放疗相比，不良副作用更轻。此外，因为ph调节物能渗透到所有的组织和体液中，本发明对于在肿瘤发生的早期和转移阶段，其时肿瘤细胞在体内的位置通常难以确定，将尤其有效。

227、需要指出的是，本发明不同于以前的观点。以前的观点认为酸性环境有利于肿瘤生成和转移(83)。相反，在本发明中披露的实验显示，用酸性ph调节物处理能减少体内和体外增殖中的细胞和它们的增殖速度。这些细胞包括肿瘤细胞。基于同样的原因，本发明也完全不同于“碱治疗”。碱治疗是希望通过饮食降低体内的酸性从而抑制肿瘤生长，但是事实上并没有证据表明饮食能改变体内组织的ph(84)。

228、在有些实施例中，含有一或多种ph调节物(特别是但不限于能升高或阻碍ph下降的ph调节物)的配方药以给药的方式输入患有肿瘤或有患肿瘤风险的个体以增强抗肿瘤的炎症和免疫反应。正如在本发明中披露的实验所示，这种ph调节物，如naoh,能够增加炎症和淋巴细胞和其前身细胞以及它们的增殖从而间接地增强抗肿瘤的炎症和免疫反应。

229、。另外一种增强抗肿瘤的炎症和免疫反应的途径是通过选择和决定ph调节物(特别是但不限于能降低ph或阻碍ph上升的ph调节物)，其剂量和给药时程来选择性地减少具有抗炎症，免疫抑制活力的免疫细胞功能亚群及其增殖，从而间接地增强抗肿瘤的炎症和免疫反应。比如，在一个实施例，每剂量约为700micromoles/千克体重的醋酸或盐酸每隔一天1剂共3剂通过生理盐水含约87.5mm醋酸或盐酸的配方药以腹腔注射的给药途径输入患有肿瘤病的个体中以选择性地去除，抑制肿瘤细胞及其增殖。在另一实施例中，每剂量为约700micromoles/千克体重的氢氧化钠，每隔一天1剂共3剂，通过生理盐水含87.5mm氢氧化钠的配方药，以腹腔注射的途径输入患有肿瘤的个体中以增强抗肿瘤的炎症和免疫反应。

230、除以上的例子，其它实施例遵循“定义”中阐述的指南和原则选择和决定ph调节物，其剂量和给药时程。

231、促进淋巴和血液细胞生成

232、在有些实施例中，含有一或多种ph调节物(特别是但不限于能升高ph或阻碍ph下降的ph调节物)的配方药以给药的方式输入个体以增加淋巴细胞和/或血液细胞(红细胞和白细胞)的生成。这些个体包括但不限于患有贫血症的，因外伤或手术而失血的，因接受化疗或放疗而淋巴和造血功能受损的，和为过继细胞移植疗法提供血液，骨髓或其它干细胞的个体。

233、作为一个例子，每剂量为约700micromoles/千克体重的氢氧化钠以每隔一天1剂共3剂，通过生理盐水含87.5mm氢氧化钠的配方药，以腹腔注射的给药途径输入为过继细胞移植提供骨髓的个体以增加白骨髓细胞和干细胞及其增殖。其它实施例遵循“定义”中阐述的指南和原则选择和决定ph调节物，其剂量和给药时程。

234、促进伤口愈合

235、在有些实施例中，含有一或多种ph调节物(特别是但不限于能升高ph或阻碍ph下降的ph调节物)的配方药，以给药的方式用于个体以促进伤口愈合和组织重生。比如这种配方药以药膏或乳霜的形式涂在烧伤的皮肤上，以促进伤痕愈合和皮肤再生。这些实施例遵循“定义”中阐述的指南和原则选择和决定ph调节物，其剂量和给药时程。

236、增强疫苗的功效

237、越来越多的疾病能够用疫苗来治疗和预防，这些疾病包括从传染病，肿瘤，到药物成瘾，以及更多的其它疾病(85，86)。在一些实施例中含有一或多种ph调节物(特别是但不限于能升高ph或阻碍ph下降的ph调节物)的配方药，以给药的方式，在接种疫苗之前，同时或之后，单独或和疫苗一起，输入接受疫苗接种的个体内以选择性地增强疫苗的效力。本发明中披露的实验证据显示这种ph调节物能够促进引流淋巴结细胞的增殖，淋巴细胞和血液细胞的生成，这些都会使得淋巴细胞和抗原呈递细胞增加。比如，在一些实施例中，一个体从疫苗接种后的第2天开始，每隔一天接受1剂量共3剂量的每剂量为约700micromoles/千克体重的氢氧化钠，通过腹腔注射生理盐水含87.5mm氢氧化钠的配方药，以增强对疫苗的免疫反应。其它的实施例遵循“定义”中阐述的指南和原则选择和决定ph调节物，其剂量和给药时程。

238、在有些接受疫苗的个体中，病理细胞(比如肿瘤细胞)的增殖是一个风险。此外，为了获得最佳的治疗或预防效果，最好能够引发某种类型的免疫反应，比如，抗体而不是细胞免疫反应或相反，又或者希望产生某种免疫细胞的功能亚群细胞成为主导性的免疫反应。在此类情况下，选择性地增加具有保护功能的正常免疫细胞及其增殖而避免增加病理细胞和无效的正常细胞及其增殖就很有意义了。与此相应的是，本发明尤其适用于塑造对疫苗的免疫反应类型。这是因为本发明披露的实验显示，不同的免疫细胞对不同的ph调节物有不同的敏感性，另外对调节ph起作用的酶，膜转运蛋白和离子通道，在不同的免疫细胞的表达和活力也会有不同。因此，通过选择具有选择性作用的ph调节物，及其剂量和给药时程，就能达到塑造对疫苗的免疫反应类型的目的。

239、比如，本发明中的一个实验例子显示气管滴注醋酸在肺的引流淋巴结中增加了b细胞相对t细胞的量。所以，作为在一实施例，在通过吸入的方式接种疫苗2天之后，一个个体可以接受每剂量为约420micromoles/千克体重的醋酸每隔一天1剂共3剂，并通过气管滴注或吸入生理盐水含175mm醋酸的配方药以选择性地去除t细胞而保留b细胞，从而促进对疫苗的抗体而不是细胞免疫反应。

240、其它实施例遵循“定义”中阐述的指南和原则，以选择和决定ph调节物，其剂量和给药时程。

241、治疗体重超重和肥胖

242、在有些实施例中，含有一或多种ph调节物(特别是但不限于能降低ph或阻碍ph上升的ph调节物)的配方药以给药的方式输入超重或肥胖个体内以减少体重和脂肪量。比如，在有些实施例中，每剂量为约700micromoles/千克体重的盐酸，醋酸或在较小程度上也可以是氢氧化钠，每隔一天1剂共4剂，通过生理盐水含87.5mm盐酸或醋酸的配方药，以腹腔注射的给药途径输入超重或肥胖个体内。其它实施例将遵循“定义”中阐述的指南和原则选择和决定ph调节物，其剂量和给药时程。

243、本发明披露的实验显示，注射生理盐水加盐酸或醋酸处理能够减少肠道绒毛上皮中的增殖中的细胞和这些细胞的增殖速度，并且因此使肠道缩短。因此，除ph调节物外，能抑制肠道上皮更新的细胞增殖抑制物也能够用于处理超重和肥胖。所以，在有些实施例中，含有一或多种细胞增殖抑制物的配方药，以给药的方式输入到超重或肥胖的个体中，以达到减重和/或减肥的目的。在这种情况下，细胞增殖抑制物选择性地减少肠道绒毛上皮内的增殖细胞和它们的增殖。比如，在一个实施例中，每剂量为约0.5mmoles/千克上皮生长因子信号传递抑制物ag1478，以每隔12小时1剂共2剂的配方药，通过生理盐水含50mm的该抑制物，以腹腔注射的给药途径输入肥胖个体，已达到减肥的目的。其它的实施例遵循“定义”阐述的指南和原则选择和决定细胞增殖抑制物，其剂量和给药时程。

244、在有些实施例中，外科手术缩短肠道用于达到减重和/或减肥的目的。手术可在有或无机器人/自动仪器的辅助下，遵循普通的医学标准的条件下进行。大约1％到80％的小肠可由外科手术切除。

技术实现思路