一种聚乙二醇-叠氮衍生物的合成方法

本发明涉及高分子合成领域，特别涉及一种聚乙二醇-叠氮衍生物的合成方法。

背景技术：

1、聚乙二醇-叠氮衍生物是一类重要的偶联试剂和聚乙二醇化试剂，可以与含有炔基的分子通过点击化学进行高效偶联，在生物偶联化学、药物化学，表面修饰、生物医用材料等领域都具有重要应用。

2、目前，聚乙二醇-叠氮衍生物合成主要有两种方法(合成路线分别如下文所示)。方法一：通过对聚乙二醇羟基进行活化，再利用叠氮化钠进行取代制备。该方法属于高分子聚合后修饰范畴，不仅步骤繁琐，还难以获得纯度较高的聚乙二醇-叠氮衍生物产品，尤其是合成异端官能化的聚乙二醇-叠氮衍生物存在基团耐受性的问题。方法二：通过叠氮化钠引发环氧乙烷开环聚合的方法，叠氮化钠为无机盐，为非均相聚合反应，难以获得分子量较高、纯度较好的聚乙二醇-叠氮衍生物。另外，以上两种方法都不可避免的使用到易爆的叠氮化钠，存在安全隐患，尤其不适用于规模化生产。因此，发展简洁高效、安全、易于规模化制备的方法至关重要。

3、方法一的合成路线：

4、

5、方法二的合成路线：

6、

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明提供了一种聚乙二醇-叠氮衍生物的合成方法。本发明提供的合成方法简洁高效，能够提高产品纯度，且避免了易爆试剂的使用，提高了操作和反应过程安全性，适合于规模化生产。

2、本发明提供了一种聚乙二醇-叠氮衍生物的合成方法，包括以下步骤：

3、a)向反应釜中加入引发剂、有机溶剂和催化剂，然后关闭反应釜，利用保护性气体对反应釜内部进行气体置换；

4、其中，

5、所述引发剂为小分子叠氮羟基衍生物，具体选自式(1)～(3)所示化合物中的至少一种；

6、

7、式(1)中，m为0～8；

8、式(2)中，m为2～17；

9、b)对反应釜加热，同时抽真空除去有机溶剂和反应釜内生成的水，反应釜内生成氧负离子引发剂；然后，将反应釜降至室温；

10、c)向反应釜中加入有机溶剂和环氧乙烷，加热进行阴离子聚合反应；

11、d)将反应釜降至室温，加入封端剂继续反应，得到反应液；再对所述反应液进行后处理，得到聚乙二醇-叠氮衍生物。

12、优选的，步骤a)中，所述催化剂为氢化钠、氢化锂、氢化钾、氢氧化铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氨基钾、萘钾和叔丁醇钾中的至少一种。

13、优选的，步骤a)中，所述催化剂为氢化钠、氢化锂、萘钾或氢化钾，或为氢化钠和氢氧化钾，或为氢化钾和氢氧化钾。

14、优选的，步骤d)中，所述封端剂为式所示化合物中任一种：

15、

16、其中，式中，x选自-cl、-br、-i、-oms或-ots；

17、p为1～17。

18、优选的，步骤a)中，所述引发剂和催化剂的摩尔比为1∶(1～3)。

19、优选的，步骤b)中，所述加热的温度为40～80℃。

20、优选的，步骤c)中，所述加热的温度为40～120℃。

21、优选的，步骤c)中，所述阴离子聚合反应的时间为10～48h。

22、优选的，步骤a)中，所述有机溶剂为无水四氢呋喃和无水二氧六环中的至少一种；

23、步骤c)中，所述有机溶剂为无水四氢呋喃和无水二氧六环中的至少一种。

24、优选的，步骤d)中，所述后处理的过程包括：对所述反应液旋蒸除去有机溶剂，然后加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，再用无水硫酸钠干燥剂进行干燥，滤除干燥剂并蒸除溶剂，再将所得粗产物沉降到乙醚中，过滤收集固体，真空干燥，得到聚乙二醇-叠氮衍生物。

25、针对现有聚乙二醇-叠氮衍生物合成方法中，存在难以获得高纯度产物，使用易爆的叠氮化钠试剂，以及合成异端官能化聚乙二醇-叠氮衍生物基团耐受性差的系列问题，本发明提供了一种聚乙二醇-叠氮衍生物的合成方法，利用小分子的叠氮羟基衍生物为引发剂，直接通过引发环氧乙烷开环聚合再原位封端的方式，实现聚乙二醇-叠氮衍生物的合成。该方法简洁高效，易于获得高纯度的聚乙二醇-叠氮衍生物产品；在原位封端试剂的作用下，可以得到结构多样的异端官能化的聚乙二醇-叠氮衍生物；另外，本发明避免了易爆试剂的使用，在确保安全的情况下，更适合于规模化生产。本发明的方法可以安全、高效的获得高纯度的聚乙二醇-叠氮衍生物，为聚乙二醇-叠氮衍生物在生物偶联化学、药物化学，表面修饰、生物医用材料等领域的应用提供了重要途径。

26、试验结果表明，本发明的合成方法，使产品收率达到96％以上，纯度达到98％以上；可以得到结构多样的异端官能化的聚乙二醇-叠氮衍生物。

技术特征：

1.一种聚乙二醇-叠氮衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤a)中，所述催化剂为氢化钠、氢化锂、氢化钾、氢氧化铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氨基钾、萘钾和叔丁醇钾中的至少一种。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤a)中，所述催化剂为氢化钠、氢化锂、萘钾或氢化钾，或为氢化钠和氢氧化钾，或为氢化钾和氢氧化钾。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤d)中，所述封端剂为式①～所示化合物中任一种：

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤a)中，所述引发剂和催化剂的摩尔比为1∶(1～3)。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤b)中，所述加热的温度为40～80℃。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤c)中，所述加热的温度为40～120℃。

8.根据权利要求1或7所述的合成方法，其特征在于，步骤c)中，所述阴离子聚合反应的时间为10～48h。

9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤a)中，所述有机溶剂为无水四氢呋喃和无水二氧六环中的至少一种；

10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤d)中，所述后处理的过程包括：对所述反应液旋蒸除去有机溶剂，然后加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，再用无水硫酸钠干燥剂进行干燥，滤除干燥剂并蒸除溶剂，再将所得粗产物沉降到乙醚中，过滤收集固体，真空干燥，得到聚乙二醇-叠氮衍生物。

技术总结本发明提供了一种聚乙二醇‑叠氮衍生物的合成方法，先向反应釜中加入引发剂、有机溶剂和催化剂，然后关闭反应釜，利用保护性气体对反应釜内部进行气体置换；然后对反应釜加热，同时抽真空除去有机溶剂和反应釜内生成的水，反应釜内生成氧负离子引发剂；然后，降至室温；接着，向反应釜中加入有机溶剂和环氧乙烷，加热进行阴离子聚合反应；最后，将反应釜降至室温，加入封端剂继续反应，得到反应液；再进行后处理，得到聚乙二醇‑叠氮衍生物。本发明利用小分子的叠氮羟基衍生物为引发剂，直接通过引发环氧乙烷开环聚合再原位封端的方式实现聚乙二醇‑叠氮衍生物的合成。该方法简洁高效，能够提高产品纯度，且避免了易爆试剂的使用，提高了安全性。技术研发人员：王士学,耿超,吕振,张雪梅,付洋,肖德海受保护的技术使用者：中国科学院长春应用化学研究所技术研发日：技术公布日：2024/6/18