一种氨基嘧啶并吡唑/吡咯类衍生物的制备方法

本发明属于医药合成，具体涉及一种氨基嘧啶并吡唑/吡咯类衍生物的制备方法。

背景技术：

1、受体酪氨酸激酶rtks是一类具有内源性蛋白酪氨酸激酶活性的细胞表面跨膜蛋白受体，通常由一个可以与特定配体相结合的细胞外结构域、一个跨膜区及一个可以选择性地与底物结合并将其磷酸化的细胞内激酶域组成。将配体与rtks的细胞外结构区域结合，引起其结构改变从而产生酶催化活性。其对肿瘤血管生成、肿瘤细胞存活、增殖、分化、迁移等发挥重要调控作用。现已发现有50多种不同的rtks家族成员，其中主要包括成纤维细胞生长因子受体、表皮生长因子受体(egfrs)、血小板衍生生长因子受体(pdgfrs)、血管内皮生长因子受体(vegfrs)和肝细胞生长因子受体(hgfrs)。

2、目前，生物学实验证明氨基嘧啶并吡咯类化合物对fgfr、vegfr等具有酪氨酸激酶具有抑制作用，是潜在的多靶点抗肿瘤药物，能够抑制乳腺癌、肺癌、胃癌等多种癌细胞的增殖，能够在体内抑制肿瘤的生长。

3、现有技术中，氨基嘧啶并吡咯类化合物的合成路线如图1所示。该合成路线中，在步骤a和步骤e中均需要使用大量的钯催化剂进行催化反应，钯催化剂价格昂贵，极大的增加了企业的生产成本。同时，原料1通过步骤a中进行片段偶联时，另一原料乙烯基硼酸频哪醇酯不仅原料价格高，且在反应过程中容易自身偶联，得到的化合物2的选择性和纯度也不佳。此外，该合成路线的中间步骤得到的中间产物的收率欠佳，导致各个组分原料用量大，很大程度上提高了该路线的生产成本。

4、因此，针对氨基嘧啶并吡咯类化合物，亟需开发一种无需使用金属催化剂、生产成本低、原料选择性佳且得到的产物纯度高的合成方法。

技术实现思路

1、针对现有技术的问题，本发明提供一种氨基嘧啶并吡唑/吡咯类衍生物的制备方法。

2、式i所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其晶型，所述化合物的结构式如下：

3、

4、其中，

5、x选自ch或n；

6、r3分别独立选自h或卤素；

7、y1选自h或氨基保护基；

8、y2选自氨基或卤素。

9、优选的，所述化合物的结构式如式ii、式iii或式iv所示：

10、

11、

12、其中，

13、x选自ch或n；

14、r3分别独立选自h或cl；

15、y选自氨基保护基。

16、优选的，所述化合物的结构式如下：

17、

18、本发明还提供上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其晶型的制备方法，其执行如下反应步骤1-3中的至少一步反应：

19、

20、步骤1，将中间体1与原料b进行wittig反应得到式ii所示化合物；

21、步骤2，将式ii所示化合物进行酸解脱除boc基团得到式iii所示化合物；

22、步骤3，将式iii所示化合物在胺化剂的作用下进行氨解得到式iv所示化合物。

23、优选的，步骤1中，反应溶剂为thf，反应在有机锂试剂的作用下进行，所述有机锂试剂选自正丁基锂；

24、和/或，步骤1中，反应流程为：在-85℃～-40℃温度下，向中间体1中加入溶剂，滴加碱，恢复温度至-10℃～0℃反应，继续滴加原料b的溶液，20℃～35℃下反应；

25、和/或，步骤1中，所述中间体1与原料b与碱的摩尔比为

26、1:(0.9-1.1):(1.3-1.5)；

27、和/或，步骤2中，反应溶剂为二氯甲烷，反应在酸的作用下进行，所述酸选自三氟乙酸；

28、和/或，步骤2中，反应的温度为0℃～25℃；

29、和/或，步骤3中，反应溶剂为二氧六环，所述胺化剂选自氨水；

30、和/或，步骤3中，反应的温度为90℃～100℃。

31、优选的，所述中间体1按照如下方法制备得到：

32、

33、将原料a与三苯基膦反应得到中间体1；

34、当r3为h时，所述原料a的合成方法包括：将1,3-二甲氧基-5-甲苯与溴代酰亚胺化合物进行溴代反应，生成原料a；

35、当式i中r3为cl时，所述原料a的合成方法包括：将1,3-二甲氧基-5-甲苯与磺酰氯进行氯代反应，然后将反应产物与溴代酰亚胺化合物进行溴代反应，生成原料a。

36、优选的，所述原料b按照如下方法制备得到：

37、

38、将原料1与溴代酰亚胺化合物进行溴代反应，得到产物1；

39、将产物1与正丁基锂反应拔溴，再与n,n-二甲基甲酰胺反应生成产物2；

40、将产物2与氨基保护试剂反应生成原料b。

41、本发明还提供一种氨基嘧啶并吡唑/吡咯类衍生物的制备方法，包括如下步骤：

42、

43、步骤a，按照上述制备方法得到式iv所示化合物；

44、步骤b，将式iv所示化合物与式v所示化合物反应，得到式vi所示化合物；

45、其中，r1为r2为h或氨基保护基。

46、优选的，步骤b中，反应溶剂为四氢呋喃，

47、和/或，步骤b中，反应流程为：将式iv所示化合物溶于溶剂，加入式v所示化合物、三苯基膦，在-15℃～0℃的温度下滴加偶氮二甲酸异丙酯，继续搅拌25-40min，升至20℃～35℃反应。

48、优选的，步骤b中，式iv所示化合物、式v所示化合物、三苯基膦和偶氮二甲酸异丙酯的摩尔比为(2.5-3):(3-3.5):(5-5.6):(5.1-5.5)。

49、本发明针对氨基嘧啶并吡唑/吡咯类衍生物(如式vi所示)提供了一类合成中间体和利用这些合成中间体的制备方法。相比于现有的氨基嘧啶并吡唑/吡咯类衍生物的制备方法，本发明具有如下优势：

50、1、本发明采用原料a与三苯基膦反应得到膦盐沉淀中间体1，再通过中间体1与原料b通过wittig反应构建双键，该反应过程无需使用昂贵的钯催化剂，这种构建双键的方法经济性高，对于需要大规模生产的化合物来说是一种安全、高效的方法。

51、2、在优选方案中，无论是中间体1的合成方法，还是原料b的合成方法，也均无需使用钯催化剂进行催化，极大程度的降低了企业成本。

52、3、选用经过氨基保护基保护的原料b来进行反应，可以显著改善反应物的溶解性，有效改善原料的选择性，得到的产物纯度高。

53、4、得到的式ii化合物经酸解、氨解反应后，最后与(r)-1-boc-3-羟基吡咯烷反应得到式iii化合物，其中的酸解、氨解反应，条件温和，反应过程也没有引入新的杂质，经简单后处理纯化即可投入下一步反应，可进一步节省成本。

54、总之，在整个合成路线中，起始原料来源广泛，价格低廉，整个反应的反应条件容易把控，各原料选择性强，中间步骤得到的各类产物收率高，产物经简单后处理纯化即可得到较高的纯度并投入下一步反应，极大程度的提高了终产物的质量。

55、显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

56、以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。