酰基辅酶a-胆固醇酰基转移酶抑制剂的制作方法

专利名称：酰基辅酶a-胆固醇酰基转移酶抑制剂的制作方法技术领域：本发明涉及具有药理活性的化合物，包括这些化合物的药物组合物以及药物治疗方法。更具体地讲，本发明涉及某些抑制酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶(ACAT)的氨基甲酸酯化合物，包含这些化合物的药物组合物以及治疗高胆固醇血和动脉粥样硬化的方法。本发明还描述了制备本发明的有药物活性的化合物时所用的新中间体。最近几年，高血桨水平的胆固醇在人的病理条件中所起的作用已得到很大的关注。胆固醇在血管系统中的沉积已表示为各种病理状态包括冠状心脏病的原因。最初，该问题的研究目的在于发现可有效降低总的血清胆固醇含量的治疗剂。现在得知，胆固醇是以复合粒子的形式在血液中转动的，该复合粒子包括一个胆甾烯基酯加甘油三酯的核心以及一个主要由磷脂和各种由特定的受体识别的蛋白质构成的外表。例如，胆固醇以低密度脂蛋白胆固醇(LDL胆固醇)的形式被带到血管中的沉积点并以高密度脂蛋白胆固醇(HDL胆固醇)离开这些沉积点。按照这些发现，对控制血清胆固醇的治疗剂的研究转向了寻找在它们的作用中更有选择性的化合物，即，可有效提高HDL胆固醇的血清含量和/或降低LDL胆固醇的血清含量的药剂。虽然这种药剂可有效地调节血清胆固醇含量，但它们对控制包含胆固醇在体内通过肠壁的最初吸收几乎没有或根本没有影响。在肠粘膜细胞中，饮食胆固醇以游离胆固醇的形式被吸收，该游离胆固醇必须通过酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶(ACAT)的作用进行酯化，然后它可被包在乳糜微粒中，乳糜微粒再释放到血流中。因此，可有效抑制ACAT作用的治疗剂防止饮食胆固醇肠吸收进血流或已通过身体的自身调节作用预先释放到肠中的胆固醇的再吸收。英国专利1，434，826描述了具有下列通式的氨基甲酸酯化合物 其中Ph是被两个选自卤素、甲氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基;x、y和z是0或1;R4″为氢、C1-C6低级烷基、环烷基或芳基;R5″和R6″为氢、(C1-C6)低级烷基或芳烷基，或NR5″R6″一起形成可任意地含有另一个杂原子的环;R7″为C1-C6烷基、杂芳基、苯基或被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、硝基或氨基的取代基取代的苯基。该专利公开了下列具体的氨基甲酸酯化合物C6H5NHC(＝O)OCH2C(C6H5)(C2H5)N(CH3)2;H3CNHC(＝O)OCH2C(C6H5)(C2H5)N(CH3)2;H3CNHC(＝O)OCH2CH(C6H5)N(CH3)2;C6H5NHC(＝O)OCH2CH(C6H5)N(CH3)2;H3CNHC(＝O)OCH2CH(C6H5)N(CH3)(CH2C6H5);C6H5NHC(＝O)OCH2CH(C6H5)NHCH3;C6H5NHC(＝O)OCH2CH(C6H5)NC5H10;及C6H5NHC(＝O)OCH2CH(C6H5)N(CH3)(CH2C6H5).这些化合物可抑制胃肠肌痉孪和蠕动。本发明提供一类具有下式结构的具有酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制活性的化合物或其可药用的盐或N-氧化物以及可用于制备所述化合物的中间体 其中Ar选自(a)未取代的或被1～3个取代基取代的苯基，取代基选自具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基，苯氧基，羟基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1～4个碳原子，-NR1R2，其中R1和R2彼此独立地为氢或具有1～4个碳原子的烷基;(b)未取代的或被下列基团取代的1-或2-萘基具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基，羟基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1～4个碳原子，-NR1R2，其中R1和R2如上所定义;以及(c)在至少一个环中含有至少1～4个氮、氧或硫原子的5-或6-元单环或稠合双环杂环;其中Ar′选自(a)未取代的或被1～3个取代基取代的苯基，取代基选自具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基，苯氧基，羟基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1～4个碳原子，-NR1R2，其中R1和R2彼此独立地为氢或具有1～4个碳原子的烷基;以及(b)未取代的或被下列基团取代的1-或2-萘基具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基，羟基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1～4个碳原子，-NR1R2，其中R1和R2如上所定义;其中Z选自 其中R3是具有1～4个碳原子的直链或支链烷基或具有1～4个碳原子的直链或支链烷氧基;其中R10是具有1～4个碳原子的直链或支链低级烷基;其中X是氧或硫;其中Ar″具有与Ar′相同的意义;其中R选自(a)具有1～20个碳原子的饱和的或含有1～3个双键的直链或支链烃链;(b)具有1～20个碳原子的直链或支链烃链，其中末端碳原子被下列基团所取代，这些基团是氯;氟;溴;具有1～4个碳原子的直链或支链低级烷氧基;具有1～4个碳原子的直链或支链硫代烷氧基;-COOR4(其中R4为氢或具有1～4个碳原子的直链或支链烷基);-NR5R6，其中R5和R6彼此独立地为氢或具有1～4个碳原子的低级烷基，所述烷基为未取代的或被羟基取代的，或其中-NR5R6一起形成选自下列的单环杂环基团吡咯烷、哌啶、哌嗪或在其4-位上取代有具有1～4个碳原子的低级烷基或其中R4具有上述定义的-COOR4的哌嗪;(c)在至少一个环中含有至少1～4个氮、氧或硫原子的5-或6-元单环或稠合双环杂环;(d)下式基团 其中t是0～4;p是0～4，条件是t和p的总和不大于5;R7和R8彼此独立地选自氢或具有1～6个碳原子的烷基，或当R7为氢时，R8可与R9相同，而R9是苯基或被1～3个取代基取代的苯基，取代基选自具有1～6个碳原子的直链或支链烷基、具有1～4个碳原子的直链或支链烷氧基、具有1～4个碳原子的直链或支链硫代烷氧基、苯氧基、羟基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基(其中烷基具有1～4个碳原子)或NR5R6(其中R5和R6具有上述定义);(e)苯基或被1～3个取代基取代的苯基，取代基选自具有1～6个碳原子的直链或支链烷基、具有1～4个碳原子的直链或支链烷氧基、具有1～4个碳原子的直链或支链硫代烷氧基、苯氧基、羟基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基(其中烷基具有1～4个碳原子)或-NR5R6(其中R5和R6具有上述定义);其中W选自(a)氢;(b)具有1～20个碳原子的饱和的或含有1～3个双键的直链或支链烃链;(c)具有1～20个碳原子的直链或支链烃链，其中末端碳原子被下列基团所取代，这些基团是氯;氟;溴;具有1～4个碳原子的直链或支链低级烷氧基;具有1～4个碳原子的直链或支链硫代烷氧基;-COOR4(其中R4为氢或具有1～4个碳原子的直链或支链烷基);-NR5R6，其中R5和R6彼此独立地为氢或具有1～4个碳原子的低级烷基，所述烷基为未取代的或被羟基取代的，或其中-NR5R6一起形成选自下列的单环杂环基团吡咯烷、哌啶、哌嗪或在其4-位上取代有具有1～4个碳原子的低级烷基或其中R4具有上述定义的-COOR4的哌嗪;(d)下式基团 其中t、p、R7、R8和R9具有上述定义;(e)苯基或被1～3个取代基取代的苯基，取代基选自具有1～6个碳原子的直链或支链烷基、具有1～4个碳原子的直链或支链烷氧基、具有1～4个碳原子的直链或支链硫代烷氧基、苯氧基、羟基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基(其中烷基具有1～4个碳原子)或-NR5R6(其中R5和R6具有上述定义);条件是若Z和W均为下式基团，R8和R9不相同; 以及条件是排除下列化合物其中Ar′不是取代的或未取代的1-或2-萘基，W是氢，以及Z或是RCH2-(其中R是具有1～5个碳原子的饱和的直链或支链烃链，或是下式的基团 其中t和p是0，而R7和R8是氢，R9是苯基。本发明还提供了含有式Ⅰ化合物的药物组合物以及使用式Ⅰ化合物治疗高胆固醇血和动脉粥样硬化的方法。本发明的化合物提供了一类新的氨基甲酸酯，它们是ACAT抑制剂，使得它们可用于治疗高胆固醇血和动脉粥样硬化。具有1～20个碳原子的直链或支链饱和烃链的说明性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正十一烷基、正十二烷基、正十六烷基、2，2-二甲基十二烷基、2-乙基十四烷基和正十八烷基。具有1～20个碳原子具有1～3个双键的直链或支链烃链的说明性实例包括乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-戊烯基、2-辛烯基、5-壬烯基、4-十一碳烯基、5-十七碳烯基、3-十八碳烯基、9-十八碳烯基、2，2-二甲基-11-二十碳烯基、9，12-十八碳二烯基和十六碳烯基。具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基和戊氧基。具有1～6个碳原子的直链或支链硫代烷氧基的说明性实例是甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基和丁硫基。硫代烷氧基也可以称为烷硫基。5-或6-元单环或稠合双环杂环是在至少一个环中含有至少1～4个杂原子(例如氮、氧或硫或它们的组合)的单环或稠合双环芳环。这种杂环基团包括，例如，噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基或含一个氮原子的杂环的N-氧化物。更具体地讲，这种杂环可以是2-或3-噻吩基;2-或3-呋喃基;2-、3-或4-吡啶基或-吡啶基-N-氧化物;2-、4-或5-嘧啶基;3-或4-哒嗪基;2-吡嗪基;2-或3-吡咯基;3-、4-或5-吡唑基;3-、4-或5-异噻唑基;5-四唑基;3-或5-(1，2，4-)三唑基;4-或5-(1，2，3-)三唑基;2-、4-或5-咪唑基;2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基;2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基;1-、3-、4-、5、6-、7-或8-异喹啉基;2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基;或2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基。较好的本发明化合物是那些化合物，其中Ar′是苯基或取代的苯基，更好的是在2，6-位上取代的苯基。其中Z是 或 的化合物也是较好的。更好的是其中Z是 (其中X为氧)的化合物。其中W是氢的化合物也是较好的。式Ⅰ化合物的可药用的盐也是本发明的一部分。该酸成盐可以由游离碱形成，方法是使该游离碱与一当量合适的无毒性的可药用的酸反应，接着蒸发该反应所用的溶剂并且，如果需要，重结晶所得的盐。游离碱可由该酸成盐回收，方法是使该盐与合适的碱例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠等的水溶液反应。适于形成本发明化合物的酸成盐的酸包括(但不必限于这些)乙酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸、氢溴酸、盐酸、柠檬酸、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、乳酸、苹果酸、马来酸、甲磺酸、Pamoic acid、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸和硫酸。适于形成无毒性的可药用盐的酸的种类是药物制剂领域的专业人员熟知的(参见，例如，Stephen N.Berge等人，J Pharm Sciences 661-19(1977))。由于在本发明的化合物中有手性中心存在，所以本发明的化合物也可以以不同的立体异构形式存在。本发明包括该化合物的所有立体异构形式以及它们的混合物，包括外消旋混合物。此外，本发明的化合物可以以非溶剂化的以及与可药用的溶剂例如水、乙醇等一起形成溶剂化的形式存在。一般，对本发明来说，溶剂化的形式被认为相当于非溶剂化的形式。本发明的化合物是酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶(ACAT)的有效抑制剂，并且因此可有效抑制穿过肠细胞壁的胆固醇的酯化和转运。因此，本发明的化合物可用于治疗高胆固醇血或动脉粥样硬化的药物制剂中。有代表性的本发明化合物抑制ACAT的能力用一种体外试验进行测定，该试验在F.J.Field和R.G.Salone，Biochemicaet Biophysica 712557-570(1982)中更全面地进行了描述。该试验评定试验化合物抑制胆固醇被油酸酰基化的能力，方法是测定由放射性标记的油酸所形成的放射性标记的胆固醇油酸酯在含有兔肠微粒体的组织制备中的量。例如，实例2的化合物的IC50值，即，抑制50%酶的活性所需的试验化合物的浓度为0.57μM。用标示为APCC的体内筛选试验也对本发明化合物进行评价，在该试验中，将雄性的Sprague-Dawley大鼠(200～225克)随机分为几个治疗组，并在下午4时给予媒介物(CMC/Tween)或化合物在媒介物中的悬浮液。正如所表示的那样，然后用具有1%或0.5%胆酸的PCC饲料代替一般的混杂饲料。这些鼠在夜间随意消耗该饲料，在上午8时将其处死，用标准的方法得到供胆固醇分析的血样。对于相同媒介物的平均胆固醇值间的统计差按照Fisher的最少有效试验用方差分析法进行测定。在作为治疗高胆固醇血或动脉粥样硬化的药剂的治疗用途中，将式Ⅰ化合物或其可药用的盐以250～3000mg/天的剂量水平给病人服用。对于体重约70kg的普通成年人来说，该剂量变为5～40mg/kg体重/天的剂量。然而，所用的具体剂量可根据病人的需要、所治疗的疾病的严重程度和所用化合物的活性而变化。对于特殊情况，最佳剂量的确定属于本领域的技术。对于由本发明的化合物制备药物组合物，惰性的可药用的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、可分散的颗粒、胶囊和扁囊剂。固体载体可以是一种或多种也可作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片崩解剂的物质;它也可以是一种包胶材料。在粉剂中，载体是一种细碎的固体，它与细碎的活性组分形成混合物。在片剂中，活性组分与具有所需的粘合性能的载体以合适的比例混合并压成所要求的形状和大小。粉剂和片剂最好含有约5～70%(重量)的活性成分。合适的载体是碳酸氢镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、蔗糖、果胶、糊精、淀粉、黄著胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔蜡、可可脂等。术语“制剂”包括活性化合物与作为提供胶囊的载体的包胶材料的配方，其中活性组分(有或没有其它载体)被载体包裹着，因此它与活性组分结合。用类似的方法，也包括扁囊剂。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊可用作为适于口服给药的固体剂量形式。液体形式的制剂包括适于口服给药的溶液、悬浮液或乳液。用于口服给药的水溶液可通过将活性化合物溶于水中并加入(如果需要)合适的调味剂、着色剂、稳定剂和增稠剂进行制备。用于口服用途的水悬浮液可通过将细碎的活性组分与一种粘性物质例如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和药物制剂领域已知的其它悬浮剂一起分散在水中进行制备。药物制剂最好是单位剂量形式。以这种形式，该制剂可被分成含有合适量的活性组分的单位剂量。该单位剂量形式可以是一种含独立量该制剂的包装的制剂，例如包装在药瓶或安瓿中的片剂、胶囊和粉剂。单位剂量形式也可以是胶囊、扁囊或片剂本身，或者它可以是合适数量的这些包装形式。本发明的化合物可用各种方法制备。本发明的化合物一般如在反应式Ⅰ中所述进行制备。将手性或外消旋胺(1)例如通过以4-二甲氨基吡啶作为催化剂在四氢呋喃中用叔丁氧羰基酐处理进行保护，然后将该被护的胺(2)用合适的式Ar′NCX(其中Ar′和X具有式Ⅰ中的定义)的芳基异氰酸酯处理。该反应一般在室温下在三乙胺的存在下于非质子性溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中进行。而且，该反应一般在氮气氛下进行。然后将氨基甲酸酯(3)在CH2Cl2中用氯化氢气体去保护，得到化合物(4)的HCl盐，通过烷基化或酰基化将其转化为化合物(5)。在化合物(5)的通式中，Ar、Ar′、W和Z具有式Ⅰ中的定义。为了制得其中Z是 或下式基团的化合物(5)， 一般如上所述，将胺化合物(4)的盐用合适的异氰酸酯和三乙胺处理。为了制得其中Z是 的化合物(5)，将胺(4)用式(RCO)2O(其中R具有式Ⅰ中的定义)的酸酐处理。另外，也可以使用合适的酸RCO2H或酰基卤RCOhalo，其中halo是例如氯。该反应在室温下于THF和三乙胺中进行。在制备其中R是杂芳基的化合物中，将合适的杂芳基羧酸与偶联剂例如在THF中的羰基二咪唑或在二氯甲烷中的二环己基碳化二亚胺一起使用。如此制得的酰胺是本发明的最终产物并且也可以被还原为其中Z代表RCH2的式Ⅰ化合物。该酰胺用金属氢化物例如氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠(红铝)于溶剂例如甲苯中在回流下进行还原。将胺(4)烷基化得到其中W不是氢或苯基或取代苯基的化合物(5)的反应如下进行，方法是使化合物(4)与式WCHO(其中W具有式Ⅰ中的定义)的醛反应，形成亚胺，将其用金属氢化物例如硼氢化钠就地还原为胺(5)。为了制得其中W为苯基或取代苯基的化合物，将合适的式Ar′CHO(其中Ar′具有式Ⅰ中的定义)的芳基醛与苯胺或取代苯胺在斯特雷克尔(Strecker)反应条件下在氰化钾的存在下于乙酸和甲醇中进行反应，得到下式的腈 其中Ar具有式Ⅰ中的定义，而W′是苯基或取代苯基。将该腈水解为相应的羧酸，将其进一步还原为相应的醇，它可代替反应式Ⅰ中的化合物(1)。在制备式Ⅰ的化合物(式中R代表具有1～6个碳原子的烷基，其中其末端碳原子被卤素、甲氧基、NR5R6取代)中，将合适的胺用ω-溴代酰基氯酰基化，得到其中R为-(CH2)mBr(其中m为1～6的整数)的化合物。该含ω-溴代烷基的化合物可进行各种亲核取代，得到相应的其中末端碳原子被甲氧基、NR5R6或其它卤原子取代的化合物。含甲氧基的化合物通过用甲醇和氢氧化钠处理该溴代化合物而制得。含NR5R6的化合物如下制得，例如，将该溴代化合物用氨气处理，得到相应的ω-NH2化合物，或用二甲胺处理，得到ω-N(CH3)2化合物，或用过量的合适的胺在高温如80～95℃下于低级醇溶剂中处理，得到相应的含ω-NR5R6的化合物。实例1(R)-(-)-〔2-〔〔〔〔2，6-(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氧基〕-1-苯基乙基〕氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯(a)在N2保护下，将10.0g(0.073mol)(R)-(-)-α-苯基甘氨醇加入一个装备有磁力搅拌器的500ml三颈烧瓶中。将该固体溶于THF，接着加入17.4g(0.079mol)丁氧羰基酐和8.9g(0.073mol)4-二甲氨基吡啶。将该反应混合物在室温下搅拌24小时。将该溶液浓缩至干，使所得粘稠液体溶于乙酸乙酯中并用1N HCl、1N NaOH和盐水洗涤。该溶液用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。将该黄色固体在己烷中变成淤浆并过滤，得到〔(1-羟基甲基)-1-(苯基)甲基〕氨基甲酸，2，2-二甲基乙基酯。(b)将上面在(a)中制得的酯(3.0g，12.6mmol)溶于30ml CH2Cl2中，接着在N2气氛下，加入2，6-二(1-甲基乙基)苯基异氰酸酯。一次性地加入三乙胺并将该反应混合物搅拌5小时，然后加入1N HCl。分层，有机部分用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将该白色固体在己烷中变成淤浆，过滤并真空干燥过夜，得到(R)-(-)-〔2-〔〔〔〔2，6-(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氧基〕-1-苯基乙基〕氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯。实例2(R)-(-)-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基甲酸，2-〔(1-氧代庚基)氨基〕-2-苯基乙基酯将上面在实例1(b)中制得的酯(2.0g，4.5mmol)溶于50ml CH2Cl2中，接着用2小时的时间连续加入HCl气体。将该CH2Cl2溶液真空浓缩，得到白色泡沫体。该产物用Et2O反复洗涤后真空浓缩。该白色固体在40℃下真空干燥1小时，得到R-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基甲酸，2-氨基-2-苯基乙基酯。向一个装备有磁力搅拌器的50ml三颈烧瓶中加入上面制得的酯(507mg，1.3mmol)、10ml THF和407mg(4mmol)三乙胺。在N2气氛下一次性地加入652mg(2.7mmol)庚酸酐并搅拌2小时。该混合物用乙酸乙酯(10ml)稀释并过滤。滤液用1N HCl、1N NaOH和盐水洗涤。该溶液用MgSO4干燥，过滤并汽提至干，得到(R)-(-)-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基甲酸，2-〔(1-氧代庚基)氨基〕-2-苯基乙基酯，M.P.170-172℃。当在实例2的方法中，用合适量的S-(+)-α-苯基甘氨醇代替R-(-)-α-苯基甘氨醇时，得到(S)-(+)-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基甲酸，2-〔(1-氧代庚基)氨基〕-2-苯基乙基酯。实例3(S)-(+)-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基甲酸，2-(7-溴己基)-2-苯基乙基酯向溶于40ml DMF的2.0g(5.3mmol)S-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基甲酸，2-氨基-2-苯基乙基酯中加入0.5g(12.5mmol)氢化钠(60%分散体)。然后向该溶液中一次性地加入1.42g(5.8mmol)1，6-二溴己烷。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用水骤冷，该产物用Et2O提取。有机溶液用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。该油状物在硅胶上进行层析，用己烷/乙酸乙酯(50%∶50%)洗脱，得到标题化合物，为浅黄色粘稠液体。实例4(R)-(-)-〔2-〔〔〔〔2，4-二氟苯基〕氨基〕氨基甲酰基〕氧基〕-1-苯基乙基〕氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯当在实例1(b)的方法中，用合适量的2，4-二氟苯基异氰酸酯代替2，6-二(1-甲基乙基)苯基异氰酸酯时，得到标题化合物。实例5(R)-(-)-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基甲酸，2-〔(1-氧代十二烷基)氨基〕-2-苯基乙基酯当在实例2的方法中，用合适量的十二烷酸酐代替庚酸酐并按照实例2的一般方法时，得到标题化合物，m.p.203-204℃。当在实例3的方法中，用下面所列的溴化物试剂代替1，6-二溴己烷并按照实例3的一般方法时，得到下列产物。实例 产物 溴化物试剂6 (S)-(+)-〔2，6-二(1-甲基乙基) 苄基溴苯基〕氨基甲酸，2-苯基-2-〔(苯基甲基)氨基〕乙基酯NMR(CDCl3)δ7.3.7.1(m，14H)，4.7(s，2H)，4.3-4.0(m，3H)，2.8(m，2H)，1.4(bs，1H)，1.0(dd，6H)，0.9(d，6H)ppm.7 (S)-(+)-〔2，6-二(1-甲基乙基) 1，12-二溴苯基〕氨基甲酸，2-〔(12-溴 十二烷十二烷基)氨基〕-2-苯基乙基酯NMR(CDCl3)δ7.4-7.1(m，9H)，4.2-3.9(m，3H)，3.3(m，3H)，3.0(m，2H)，1.8(m，2H)，1.6(bs，4H)，1.2(bs，22H)，1.0(dd，6H)ppm.8 R-(-)-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯 十二烷基溴基〕氨基甲酸，2-(十二烷基氨基)-2-苯基乙基酯NMR(CDCl3)δ7.4-7.2(m，8H)，6.1(d，1H)，4.4-4.2(m，2H)，4.0(m，1H)，3.2(m，2H)，2.5(t，2H)，2.3(m，1H)，1.5(m，2H)，1.2(s，18H)，1.1(d，12H)，0.9(t，3H)ppm.实例9(R)(-)-4-〔〔〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氧基〕-1-苯基乙基〕氨基〕甲基〕苯甲酸将(R)-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基甲酸，2-氨基-2-苯基乙基酯(3.0g，7.9mmol)、三乙胺(0.88g，8.6mmol)、硫酸钙(3.6g)、甲醇(110ml)和4-羧基苯甲醛(1.18g，7.9mmol)混合并在氮气氛下于室温下搅拌过液，然后，加入0.73g硼氢化钠。将溶剂浓缩至干，残留物在乙酸乙酯/水之间分配。分层，有机部分用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至约35ml。该溶液用硅胶进行层析，用乙酸乙酯作为洗脱剂。浓缩含标题产物的部分。NMR(DMSO，d6)δ8.7(s，1H)，7.9(d，2H)，7.4-7.1(m，11H)，4.2-3.8(m，3H)，3.8-3.5(q，1H)，3.3(m，2H)，3.0(m，2H)，1.0(d，12H)ppm.实例10(R)-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基甲酸，2-苯基-2-〔(2-吡啶基甲基)氨基〕乙基酯按照实例2的一般方法，只是使合适量的(R)-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基甲酸，2-氨基-2-苯基乙基酯与吡啶-2-甲醛和硫酸钙于甲醇和三乙胺中反应，得到中间体亚胺，然后将其用硼氢化钠在室温下还原为相应的胺，得到标题化合物。1HNMRδ8.6(d，1H)，7.0-7.6(m，11H)，6.0(s，1H)，4.0-4.4(m，3H)，3.9(d，2H)，3.1(m，2H)，1.1(d，12H)ppm.权利要求1.下式的化合物或其可药用的盐或其N-氧化物，其中Ar选自(a)未取代的或被1～3个取代基取代的苯基，取代基选自具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基，苯氧基，羟基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1～4个碳原子，-NR1R2，其中R1和R2彼此独立地为氢或具有1～4个碳原子的烷基；(b)未取代的或被下列基团取代的1-或2-萘基具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基，羟基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1～4个碳原子，-NR1R2，其中R1和R2如上所定义；以及(c)在至少一个环中含有至少1～4个氮、氧或硫原子的5-或6-元单环或稠合双环杂环；其中Ar′选自(a)未取代的或被1～3个取代基取代的苯基，取代基选自具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基，苯氧基，羟基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1～4个碳原子，-NR1R2，其中R1和R2彼此独立地为氢或具有1～4个碳原子的烷基；以及(b)未取代的或被下列基团取代的1-或2-萘基具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基，羟基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1～4个碳原子，-NR1R2，其中R1和R2如上所定义；其中Z选自其中R3是具有1～4个碳原子的直链或支链烷基或具有1～4个碳原子的直链或支链烷氧基；其中R10是具有1～4个碳原子的直链或支链低级烷基；其中X是氧或硫；其中Ar″具有与Ar′相同的意义；其中R选自(a)具有1～20个碳原子的饱和的或含有1～3个双键的直链或支链烃链；(b)具有1～20个碳原子的直链或支链烃链，其中末端碳原子被下列基团所取代，这些基团是氯；氟；溴；具有1～4个碳原子的直链或支链低级烷氧基；具有1～4个碳原子的直链或支链硫代烷氧基；-COOR4(其中R4为氢或具有1～4个碳原子的直链或支链烷基)；-NR5R6，其中R5和R6彼此独立地为氢或具有1～4个碳原子的低级烷基，所述烷基为未取代的或被羟基取代的，或其中-NR5R6一起形成选自下列的单环杂环基团吡咯烷、哌啶、哌嗪或在其4-位上取代有具有1～4个碳原子的低级烷基或其中R4具有上述定义的-COOR4的哌嗪；(c)在至少一个环中含有至少1～4个氮、氧或硫原子的5-或6-元单环或稠合双环杂环；(d)下式基团其中t是0～4；p是0～4，条件是t和p的总和不大于5；R7和R8彼此独立地选自氢或具有1～6个碳原子的烷基，或当R7为氢时，R8可与R9相同，而R9是苯基或被1～3个取代基取代的苯基，取代基选自具有1～6个碳原子的直链或支链烷基、具有1～4个碳原子的直链或支链烷氧基、具有1～4个碳原子的直链或支链硫代烷氧基、苯氧基、羟基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基(其中烷基具有1～4个碳原子)或NR5R6(其中R5和R6具有上述定义)；(e)苯基或被1～3个取代基取代的苯基，取代基选自具有1～6个碳原子的直链或支链烷基、具有1～4个碳原子的直链或支链烷氧基、具有1～4个碳原子的直链或支链硫代烷氧基、苯氧基、羟基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基(其中烷基具有1～4个碳原子)或-NR5R6(其中R5和R6具有上述定义)；其中W选自(a)氢；(b)具有1～20个碳原子的饱和的或含有1～3个双键的直链或支链烃链；(c)具有1～20个碳原子的直链或支链烃链，其中末端碳原子被下列基团所取代，这些基团是氯；氟；溴；具有1～4个碳原子的直链或支链低级烷氧基；具有1～4个碳原子的直链或支链硫代烷氧基；-COOR4(其中R4为氢或具有1～4个碳原子的直链或支链烷基)；-NR5R6，其中R5和R6彼此独立地为氢或具有1～4个碳原子的低级烷基，所述烷基为未取代的或被羟基取代的，或其中-NR5R6一起形成选自下列的单环杂环基团∶吡咯烷、哌啶、哌嗪或在其4-位上取代有具有1～4个碳原子的低级烷基或其中R4具有上述定义的-COOR4的哌嗪；(d)下式基团其中t、p、R7、R8和R9具有上述定义；(e)苯基或被1～3个取代基取代的苯基，取代基选自具有1～6个碳原子的直链或支链烷基、具有1～4个碳原子的直链或支链烷氧基、具有1～4个碳原子的直链或支链硫代烷氧基、苯氧基、羟基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基(其中烷基具有1～4个碳原子)或-NR5R6(其中R5和R6具有上述定义)；条件是若Z和W均为下式基团，R8和R9不相同；以及条件是排除下列化合物其中Ar′不是取代的或未取代的1-或2-萘基，W是氢，以及Z或是RCH2-(其中R是具有1～5个碳原子的饱和的直链或支链烃链，或是下式的基团其中t和p是O，而R7和R8是氢，R9是苯基。该方法包括将手性或外消旋胺(Ⅰ)在一种溶剂中于一种催化剂存在下用叔丁氧羰基酐处理，得到被护的胺(2)，将该被护的胺(2)在一种溶剂中用合适的式Ar′NCX(其中Ar′和X具有上述定义)的芳基异氰酸酯处理，得到氨基甲酸酯(3)，将该氨基甲酸酯在CH2Cl2中用氯化氢气体去保护，得到化合物(4)的HCl盐，通过烷基化或酰基化将其转化为化合物(5)，其中Ar、Ar′、W和Z具有上述定义。2.权利要求1的方法，其中原料化合物Ar′NCX中的Ar′是苯基。3.权利要求2的方法，其中原料化合物Ar′NCX中的Ar′是2，6-位二取代的苯基。4.权利要求1的方法，其中将胺化合物(4)的盐用合适的异氰酸酯和三乙胺处理，得到其中Z是的下式化合物。5.权利要求4的方法，其中X是氧。6.权利要求5的方法，其中原料化合物Ar′NCX中的Ar′是在2，6-位二取代的苯基。7.权利要求1的方法，其中将胺化合物(4)用式(RCO)2O的酸酐、或合适的酸RCO2H或酰基卤RCOhalo处理，得到其中Z是的下式化合物。8.权利要求7的方法，其中原料化合物中的R是下式基团9.权利要求1的方法，其中将Z是的下式化合物还原，得到Z是RCH2-的下式化合物。10.权利要求1的方法，其中所述化合物是(R)-(-)-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基甲酸，2-〔(1-氧代庚基)氨基〕-2-苯基乙基酯;(S)-(+)-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基甲酸，2-(7-溴己基)-2-苯基乙基酯;(R)-(-)-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氧基〕-1-苯基乙基〕氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯;(R)-(-)-〔2-〔〔〔〔2，4-二氟苯基〕氨基〕氨基甲酰基〕氧基〕-1-苯基乙基〕氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯;(R)-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基甲酸，2-〔(1-氧代十二烷基)氨基〕-2-苯基乙基酯;(S)-(+)-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基甲酸，2-苯基-2-〔(苯基甲基)氨基〕乙基酯;(S)-(+)-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基甲酸，2-〔(12-溴十二烷基)氨基〕-2-苯基乙基酯;(R)-(-)-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基甲酸，2-(十二烷基氨基)-2-苯基乙基酯;(R)-(-)-4-〔〔〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氧基〕-1-苯基乙基〕氨基〕甲基〕苯甲酸;或(R)-(-)-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基甲酸，2-苯基-2-〔(2-吡啶基甲基)氨基〕乙基酯。全文摘要本发明涉及新的化合物，它们是ACAT抑制剂，使得它们可用于降低血液胆固醇含量。该化合物是由下述通式表示的氨基甲酸酯，式中Ar和Ar′代表苯基、萘基或杂芳基，它们的每个都可以是取代的；Z和W是氢、脂肪烃、杂环、芳基或含碳环的基团。文档编号C07C271/28GK1051552SQ9010890公开日1991年5月22日 申请日期1990年11月6日 优先权日1989年11月6日发明者帕特里克·迈克尔·奥布赖恩, 德拉戈·罗伯特·斯利斯科维克 申请人:沃纳-兰伯特公司