一种氯己定杂质J葡萄糖酸盐的制备方法与流程

本发明涉及一种氯己定杂质j葡萄糖酸盐的制备方法。

背景技术：

1、氯己定(又名洗必泰)，英文名为chlorhexidine，化学名称为1,6-双(正-对氯苯双胍)己烷，简称：双氯苯双胍己烷。氯己定的分子式为c22h30cl2n10，分子量为505.45，结构式如下：

2、

3、市场上售卖的形式常为其葡萄糖酸盐溶液。自1954年问世以来，通过大量实验确证它为一种较好的消毒防腐药，与一般常用的碘剂、次氯酸盐、季铵盐、新洁尔灭等相比，具有毒性低、杀菌力强、消毒效果好、使用方便、应用广泛的特点。可用于口腔消炎、抑制牙斑形成、治疗痤疮和手术过程中的腹腔、肠道粘膜消毒等，亦有应用于生活领域，如餐具、蔬菜、水果的消毒。

4、在氯己定葡萄糖酸盐溶液的生产过程中会生成多种氯己定杂质，其中氯己定杂质j为欧洲药典杂质。欧洲药典(ep)与美国药典(usp)中也规定氯己定的验收标准中氯己定杂质j(usp称其为chlorhexidine glucityl triazine)的含量不得高于0.4％。与药品质量密切相关的是药物所含杂质的控制，针对杂质的控制尤为重要。

5、氯己定杂质j和氯己定的主要区别是，氯己定杂质j比氯己定多了一个多元醇的三嗪结构。angewandtechemie,internationaledition,2007,46(14),2470-2477等公开了一种制备三嗪化合物的方法，其使用n,n'-二环己基碳二亚胺将胍基底物与羧酸缩合、脱水成环的方法得到了三嗪化合物：

6、

7、wo2002046172a2等公开了一种制备三嗪化合物的方法，先将羧酸做成酰氯再与胍基反应、脱水成环的方法得到了三嗪化合物：

8、

9、chemistry-a european journal,2014,20(25),7819-7829等公开了一种制备三嗪化合物的方法，将酸酐与胍基反应、脱水成环的方法得到了三嗪化合物：

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11、wo2021132247a1等公开了制备三嗪化合物的方法，先将羧酸甲酯与胍基反应、脱水成环的方法得到了三嗪化合物：

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13、以上公开的方法都无法得到产物氯己定杂质j。然而氯己定葡萄糖酸盐的生产过程需要杂质j标样进行药品质量控制，只有能够高效、合理的制备得到高纯度的氯己定杂质j，才能对氯己定进行质量、安全性和效能进行科学评价。氯己定杂质j葡萄糖酸盐的制备方法尚未见报道，可能的原因是在氯己定杂质j的生产制备过程中含量很少，产品与杂质的溶解度都非常差，难以富集纯化，或难以选择合适的环合脱水剂。

技术实现思路

1、发明目的：本发明的目的是提供一种氯己定杂质j葡萄糖酸盐的制备方法。技术方案：本发明的氯己定杂质j葡萄糖酸盐化合物，分子式为c28h38cl2n10o5·c6h12o7，结构式如ⅲ所示：

2、

3、上述化合物的制法，包括以下步骤：

4、(1)取化合物ⅰ、化合物ⅱ溶于有机溶剂中，加入脱水剂、有机膦试剂，搅拌反应，得到混合溶液；

5、(2)取混合溶液，加入有机溶剂进行重结晶得到化合物ⅲ，即制得氯己定杂质j葡萄糖酸盐，反应路线如下：

6、

7、优选的，步骤(1)中，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺，所述脱水剂为偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、偶氮二甲酸二(2,2,2-三氯乙基)酯、偶氮二甲酸二苄酯或偶氮二甲酸二对氯苄酯；所述有机膦试剂为三正丙基膦、三正丁基膦或三苯基膦；所述化合物ⅰ、化合物ⅱ、脱水剂、有机膦试剂的物质的量之比为1:2:1:1～1:4:6:8；所述搅拌，反应温度为0～90℃，所述反应时间为1～52小时。

8、进一步优选为，步骤(1)中，所述有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺；所述化合物ⅰ、化合物ⅱ、脱水剂、有机膦试剂的物质的量之比为1:2:1:1～1:4:5.5:6.5；所述搅拌，反应温度为0～85℃；所述反应时间为8～50小时。

9、优选的，步骤(2)中，所述重结晶，具体为，冰浴条件下，向混合溶液中加水，将析出的固体进行抽滤，滤饼洗涤后溶解在有机溶剂中；所述有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、n,n-二甲基乙酰胺中的一种与甲醇的混合溶液；进一步优选为，所述重结晶溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、二氧六环、二氯甲烷中的一种与甲醇的混合溶液。

10、优选的，步骤(2)中，所述重结晶溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、二氧六环或二氯甲烷与甲醇的体积比为20～1:1；优选为，体积比10～2:1；进一步优选重结晶溶剂为二氧六环:甲醇，进一步优选二氧六环:甲醇的体积比为10:3。

11、本发明还公开了上述氯己定杂质j葡萄糖酸盐，在针对氯己定药品质控检测，进行质量效能和安全性的检测方面的应用。

12、发明原理：本发明的一种氯己定杂质j葡萄糖酸盐，为氯己定葡萄糖酸盐的生产过程的药品质量控制提供杂质标样。

13、可能的反应机理如下所示：

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15、

16、与angewandtechemie,internationaledition,2007,46(14),2470-2477等公开的使用n,n'-二环己基碳二亚胺将胍基底物与羧酸缩合、脱水成环的方法得到了三嗪化合物，wo2002046172a2等公开的先将羧酸做成酰氯再与胍基反应、脱水成环的方法得到了三嗪化合物，chemistry-a european journal,2014,20(25),7819-7829等公开的将酸酐与胍基反应、脱水成环的方法得到了三嗪化合物，wo2021132247a1等公开的先将羧酸甲酯与胍基反应、脱水成环的方法得到了三嗪化合物相比，本发明反应条件温和、且能得到目标产物，对药品进行质量、安全性和效能科学评价起到了重要作用。

17、有益效果：与现有技术相比，本发明具有以下显著优点：(1)提供了直接制备氯己定杂质j葡萄糖酸盐的方法，工艺设计合理，操作方法简单、原料易得、反应条件比较温和、收率较高、工艺可放大生产、反应过程可控和环境保护效果好；(2)所制得的氯己定杂质j葡萄糖酸盐，为氯己定葡萄糖酸盐进行质量、安全性和效能科学评价以及药理研究等提供了重要依据。

技术特征：

1.一种氯己定杂质j葡萄糖酸盐的制备方法，其特征在于，所述氯己定杂质j葡萄糖酸盐，分子式为c28h38cl2n10o5·c6h12o7，其制备方法包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺；所述脱水剂为偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、偶氮二甲酸二(2,2,2-三氯乙基)酯、偶氮二甲酸二苄酯或偶氮二甲酸二对氯苄酯；所述有机膦试剂为三正丙基膦、三正丁基膦或三苯基膦。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，步骤(1)中，所述化合物ⅰ、化合物ⅱ、脱水剂、有机膦试剂的物质的量之比为1:2:1:1～1:4:6:8；所述搅拌，反应温度为0～90℃，反应时间为1～52小时。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，步骤(1)中，所述化合物ⅰ、化合物ⅱ、脱水剂、有机膦试剂的物质的量之比为1:2:1:1～1:4:5.5:6.5；所述搅拌，反应温度为0～85℃，反应时间为8～50小时。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，步骤(2)中，所述重结晶，具体为，冰浴条件下，向混合溶液中加水，将析出的固体进行抽滤，滤饼洗涤后溶解在有机溶剂中。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，步骤(2)中，所述有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、n,n-二甲基乙酰胺中的一种与甲醇的混合溶液。

7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，步骤(2)中，所述重结晶溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、二氧六环、二氯甲烷中的一种与甲醇的混合溶液。

8.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，步骤(2)中，所述重结晶溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、二氧六环或二氯甲烷与甲醇的体积比为20～1:1。

9.一种权利要求1的制备方法制得的氯己定杂质j葡萄糖酸盐，其特征在于，结构如式ⅲ所示：

10.一种权利要求1的制备方法制得的氯己定杂质j葡萄糖酸盐在氯己定药品质控及质量效能和安全性的检测方面的应用。

技术总结本发明公开了一种氯己定杂质J葡萄糖酸盐的制备方法，所述氯己定杂质J葡萄糖酸盐是欧洲药典中的杂质J的葡萄糖酸盐，化合物分子式为C<subgt;28</subgt;H<subgt;38</subgt;Cl<subgt;2</subgt;N<subgt;10</subgt;O<subgt;5·</subgt;C<subgt;6</subgt;H<subgt;12</subgt;O<subgt;7</subgt;，本发明以氯己定为原料，通过一步反应，实现氯己定杂质J葡萄糖酸盐的制备；本发明杂质化合物的制法原料易得、操作简单、工艺设计合理，反应条件比较温和，产率高，可实现工业化生产；制备得到的氯己定杂质J葡萄糖酸盐可作为对照品供氯己定质量研究中杂质J的定性定量研究，控制氯己定杂质J的含量，以保证原料药的质量。技术研发人员：吴文超,汪如海,杨石,张池,刘春,崔希林受保护的技术使用者：梯尔希（南京）药物研发有限公司技术研发日：技术公布日：2024/6/18