一种10-羟基喜树碱碳酸酯类化合物及其制备方法与应用与流程

本发明涉及化学，尤其是一种10-羟基喜树碱碳酸酯类化合物及其在抗肿瘤相关药物的应用。

背景技术：

1、羟基喜树碱类药物在同类别植物来源生物碱的抗肿瘤单体中抗肿瘤作用最强。其中，以10-羟基喜树碱(10-hydroxycamptothecin，hcpt)和7-乙基-10羟基喜树碱(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin，sn38)的活性较高且属于很有应用前景的抗肿瘤药物。动物实验证明，羟基喜树碱为细胞周期特异性药物，对s期的作用较g1期和g2期明显。在较高浓度时对核分裂有抑制作用,可阻止细胞进入分裂期。与抗代谢药及烷化剂不同，羟基喜树碱可选择性地抑制拓扑异构酶ⅰ，从而影响dna复制、重组、转录、修复过程中的超螺旋化dna的扭转应力达到抗肿瘤的作用过程。羟基喜树碱与其他常用的抗肿瘤药物无交叉耐药，因此对耐药肿瘤有治疗作用。

2、但是，hcpt在水中难溶，内酯环结构不稳定，从而对临床应用造成了不便。hcpt在血液中分布、消除速度也比较快，体内主要分布质量浓度由高至低顺序为肝>肾>肺>脾>脑>心，排泄途径主要从胆汁排泄，给药后3h内药物以尿液排泄为主，3～12h主要从粪便中排泄，12h后极少从尿液和粪便中排泄。与10-羟基喜树碱相比，sn38的溶解性也很差，几乎不溶于水，在药剂学上可接受的溶剂以及油中的溶解度也不超过0.5％(w/w)。因此，成药性差，迄今未开发出成功的sn-38制剂；同时，7-乙基-10羟基喜树碱的e环内酯环结构具有可逆的ph依赖性水解作用，在酸性条件下e环能保持稳定的内酯环结构，在中性及碱性条件下e环会迅速开环形成羧酸盐结构，从而失去抗肿瘤活性，还增加了毒副作用。而人体生理条件是弱碱性的(ph＝7.4)，这一特性也限制了7-乙基-10羟基喜树碱在抗肿瘤方面的应用。

3、因此，众多药学工作者致力于通过剂型改造的方式改善这些羟基喜树碱类药物的应用，主要包括脂质体、两亲性嵌段共聚物、脂肪乳、自微乳、纳米粒、胶束系统等多种剂型。这些剂型的出现虽然提高了溶解性和稳定性，也延长了hcpt在体内的作用时间，从而提高了药物的生物利用度。但是，这些载药系统也存在一些明显的局限性，如药物在稀释放置过程中泄漏、载药量低，一些辅佐剂以及增溶剂的副作用和这些成分在体内不可预测的代谢转化、作用转变等。

4、由羟基喜树碱衍生而来的水溶性前药盐酸伊立替康(irinotecan)是研究最好的top i抑制剂之一。自1996年推出以来，伊立替康已被用于治疗肺癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、结直肠癌等。它不仅可以与5-氟尿嘧啶用于治疗转移性结肠癌患者,还可用于抑制乳腺癌、肺癌细胞。在患者体内经羧酸酯酶催化后成为活性形式sn38后表现出抗癌活性，但其转化效率极低(2％～8％)。此外,伊立替康也容易导致患者出现严重的迟发型腹泻及骨髓抑制。因此，研制出毒副作用小、抗肿瘤活性高的羟基喜树碱类衍生物具有重要意义。

5、基于以上分析，羟基喜树碱类药物用于临床的限制主要还是由于自身结构的问题，从结构自身进行改造仍属于羟基喜树碱类药物研究的重要途径。对比结构可知，伊立替康主要是在羟基喜树碱结构中的10-羟基改造衍生获得。为此，我们通过结构修饰改造10-羟基位点，并通过活性测试发现获得的修饰产物具有良好的抗肿瘤活性，可以被进一步开发研究，同时也可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值。

技术实现思路

1、本发明的目的是：提供一种10-羟基喜树碱碳酸酯类化合物及其制备方法与应用，它是一类重要的药物分子类似物和医药中间体类似物，同时为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值，其合成方法也经济简便。

2、本发明还发现该类化合物在制备结肠癌药物中的应用。

3、本发明是这样实现的：10-羟基喜树碱碳酸酯类化合物具有如下所示的结构：

4、

5、式中：r＝h或ch2ch3。

6、所述的10-羟基喜树碱碳酸酯类化合物的制备方法如下：

7、4-氨基丁醇(1)和z-甘氨酸-脯氨酸(2)溶解在溶剂中，在催化剂三乙胺(tea)和缩合剂氯甲酸异丁酯(ibcf)的作用下反应生成中间体3，然后继续在催化剂tea作用下与对硝基苯基氯甲酸酯(4)反应得到中间体5，最后再在催化剂tea作用下与10-羟基喜树碱(6a或6b)反应得到权利要求1所述的10-羟基喜树碱碳酸酯类化合物(7a或7b)，其反应路线如下：

8、

9、所述的溶剂为乙腈、n,n'-二甲基甲酰胺、n,n'-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种组合。

10、所述的反应温度为-20℃～80℃，反应时间为0～72小时。

11、z-甘氨酸-脯氨酸(2)充当合成过程中的“惰性载体”。

12、所述10-羟基喜树碱碳酸酯类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

13、通过采用上述技术方案，4-氨基丁醇(1)、z-甘氨酸-脯氨酸(2)按摩尔比为1:1.0～1:30.0的比例溶解在有机溶剂之中，在催化剂和缩合剂作用下最终得到10-羟基喜树碱碳酸酯类化合物。该类化合物具有潜在的生物活性，同时为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值，且通过体外抗肿瘤活性筛选发现，该类化合物对人结肠癌细胞(hct-116、caco2)、人结肠癌耐药细胞(hct-15/taxol、hct-8/v、hct-116/5-fu)具有良好的抑制作用，很有可能进一步开发成为新的防治肿瘤的药物。本发明操作方法经济简便，产物收率较高，原料便宜易得，可进一步研究发掘其抗肿瘤活性。

技术特征：

1.一种10-羟基喜树碱碳酸酯类化合物，其特征在于：该化合物具有如下所示的结构：

2.一种如权利要求1所述的10-羟基喜树碱碳酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，制备方法如下：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的反应温度为-20℃～80℃，反应时间为0～72小时。

4.一种如权利要求1所述的10-羟基喜树碱碳酸酯类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述的肿瘤为人结肠癌细胞、人结肠癌耐药细胞。

技术总结本发明公开了一种10‑羟基喜树碱碳酸酯类化合物及其制备方法与应用。该类化合物具有潜在的生物活性，同时为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值，且通过体外抗肿瘤活性筛选，发现该类化合物对HCT‑15/Taxol、HCT‑8/V、HCT‑116/5‑FU等结肠癌耐药细胞的抑制活性优于非耐药结肠癌细胞HCT‑116、Caco2。对结肠正常细胞NCM‑460的抑制作用比阳性对照伊立替康弱5.6倍、6.8倍，初步显示具有更高的安全性，且在类似人体肠道弱碱性条件下具有较好的稳定性，很有潜力开发成为新的抗结肠癌肠溶性药物。技术研发人员：梁光平,王维,杨俊受保护的技术使用者：遵义医药高等专科学校技术研发日：技术公布日：2024/6/18