大黄酸-哌嗪-磺酰胺杂化物及其制备方法与应用

本发明实施例涉及药物化学，具体涉及一种大黄酸-哌嗪-磺酰胺杂化物及其制备方法与应用。

背景技术：

1、癌症是导致死亡的主要原因，每年导致约900万人死亡，被归类为世界范围内仅次于心脏病的第二大死亡原因。在治疗癌症的过程中，抗癌药物显得尤为重要，目前有超过100种药物已被批准用于治疗癌症。然而，耐药性的出现导致临床使用的化疗剂的疗效降低。因此，开发新型、有效且安全的抗癌药物仍然是药物化学研究的重要任务。

技术实现思路

1、大黄酸rhein是一种天然蒽醌类药物，其广泛存在于大黄、何首乌等草药中，由于其生物利用度差和刺激胃肠道紊乱，导致临床应用受到限制。蒽醌类衍生物已被用于炎症、实体瘤和血液癌症治疗，如diacerein、valrubicin、idarubicin。

2、哌嗪是一种重要的n-杂环化合物，广泛存在于生物活性化合物中。磺酰胺衍生物是一类具有多种生物活性和应用前途的化合物，许多已用于癌症治疗，如indisulam，belinostat和amsacrine。哌嗪-磺酰胺能够抑制肿瘤的生长，因其简单的合成途径、低毒性和代谢稳定性而成为有吸引力的支架。将哌嗪-磺酰胺片段引入抗癌药物中可导致结合亲和力和结合强度的增加。

3、

4、为此，本发明以rhein或diacerein为起始物，哌嗪为连接基团，与磺酰胺衍生物组合到一个分子中，期望得到比母体rhein活性更强、选择性更高、更安全的抗癌候选药物。

5、为了实现上述目的，本发明实施例提供如下技术方案：

6、根据本发明实施例的第一方面，本发明提供一种大黄酸-哌嗪-磺酰胺杂化物，所述大黄酸-哌嗪-磺酰胺杂化物为式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

7、

8、其中，r1选自氢或乙酰基；

9、r2选自未取代的或被烷基、烷氧基、卤素或硝基取代的芳基或杂芳基。

10、进一步地，所述r2选自如下基团之一：

11、

12、根据本发明实施例的第二方面，本发明提供如上所述的大黄酸-哌嗪-磺酰胺杂化物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：

13、

14、所述制备方法包括：

15、大黄酸1或双醋瑞因2与草酰氯在催化剂、极性非质子溶剂存在下进行酰氯化反应，得到中间体3；

16、中间体3和哌嗪-磺酰胺衍生物4在缚酸剂、极性非质子溶剂存在下进行n-酰化反应，得到化合物5，即式(i)所示的化合物；

17、其中，哌嗪-磺酰胺衍生物4中r2的定义如上所述。

18、进一步地，所述催化剂为n,n-二甲基甲酰胺；所述极性非质子溶剂为二氯甲烷；所述缚酸剂为三乙胺。

19、根据本发明实施例的第三方面，本发明提供一种药用组合物，包括如上所述的大黄酸-哌嗪-磺酰胺杂化物。

20、根据本发明实施例的第四方面，本发明提供一种药物制剂，包括如上所述的大黄酸-哌嗪-磺酰胺杂化物，和至少一种药学上可接受的辅料或载体。

21、进一步地，所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂或注射剂。

22、根据本发明实施例的第五方面，本发明提供如上所述的大黄酸-哌嗪-磺酰胺杂化物、如上所述的药用组合物、或者如上所述的药物制剂在制备抗癌药物中的应用。

23、进一步地，所述癌为人肺癌、人肝癌或人乳腺癌。

24、本发明实施例具有如下优点：

25、本发明以简单、高效的连续反应将磺酰胺支架引入大黄酸中合成了一系列新颖的大黄酸-哌嗪-磺酰胺杂化物5。通过mtt法测试评价了杂化物5对人肝癌细胞hepg2、人乳腺癌细胞mcf-7、人肺癌细胞a549、人正常肝细胞lo2的体外细胞毒性。结果表明，杂化物5对hepg2肝癌细胞、mcf-7乳腺癌细胞和a549肺癌细胞的毒性均优于母体rhein，其中，对a549肺癌细胞的抑制效果更佳。构效关系分析表明，引入磺酰胺支架，可显著提高母体rhein的细胞毒性。其中，杂化物5j(ic50＝7.00μm)对a549肺癌细胞的毒性最强，约为母体rhein(ic50＝142.23μm)的20倍；杂化物5e(si≈14,lo2/a549)的选择性最高，优于母体rhein(si≈1)和临床抗癌药物阿霉素(dox,si≈0)。

技术特征：

1.一种大黄酸-哌嗪-磺酰胺杂化物，其特征在于，所述大黄酸-哌嗪-磺酰胺杂化物为式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

2.如权利要求1所述的大黄酸-哌嗪-磺酰胺杂化物，其特征在于，所述r2选自如下基团之一：

3.权利要求1所述的大黄酸-哌嗪-磺酰胺杂化物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：

4.如权利要求3所述的大黄酸-哌嗪-磺酰胺杂化物的制备方法，其特征在于，所述催化剂为n,n-二甲基甲酰胺；所述极性非质子溶剂为二氯甲烷；所述缚酸剂为三乙胺。

5.一种药用组合物，其特征在于，包括如权利要求1所述的大黄酸-哌嗪-磺酰胺杂化物。

6.一种药物制剂，其特征在于，包括如权利要求1所述的大黄酸-哌嗪-磺酰胺杂化物，和至少一种药学上可接受的辅料或载体。

7.如权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂或注射剂。

8.权利要求1所述的大黄酸-哌嗪-磺酰胺杂化物、权利要求5所述的药用组合物、或者权利要求6或7所述的药物制剂在制备抗癌药物中的应用。

9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述癌为人肺癌、人肝癌或人乳腺癌。

技术总结本发明实施例公开了一种大黄酸‑哌嗪‑磺酰胺杂化物及其制备方法与应用。所述大黄酸‑哌嗪‑磺酰胺杂化物为式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R<supgt;1</supgt;选自氢或乙酰基；R<supgt;2</supgt;选自未取代的或被烷基、烷氧基、卤素或硝基取代的芳基或杂芳基。本发明以大黄酸(Rhein)或双醋瑞因(Diacerein)为起始物，哌嗪为连接基团，与磺酰胺衍生物组合到一个分子中，得到比母体Rhein活性更强、选择性更高、更安全的抗癌候选药物。技术研发人员：魏梦雪,魏康康,周怡萱受保护的技术使用者：宁夏大学技术研发日：技术公布日：2024/6/18