CD73化合物的制作方法

背景技术：

1、糖基磷脂酰肌醇锚定的cd73抗原(也被称为分化簇73、胞外-5'-核苷酸酶、胞外-5'-nt、5'-nt和nt5e)被认为是生成细胞外腺苷的限速酶(stagg j,smythmj.extracellular adenosine triphosphate and adenosine incancer.oncogene.2010；29:5346-58.doi:10.1038/onc.2010.292)。cd73是一种70-kda的糖基磷脂酰肌醇(gpi)锚定蛋白，通常在内皮细胞上以及在造血细胞亚群上表达。cd73与cd39一起调节腺苷三磷酸(atp)代谢。cd39(ntpdase-1)将atp转化为amp，仅释放痕量的adp，而cd73催化amp转化为腺苷(ado)。

2、细胞外ado在癌组织中积累并且构成肿瘤免疫逃逸的重要机制。在其他作用中，肿瘤衍生的ado明显抑制浸润性效应t细胞。atp通过在鼠treg(调节性cd4+t细胞)上共表达的cd39和cd73降解为ado已被证明是肿瘤免疫抑制的原因。

3、可发现cd73在各种类型的癌细胞上以高水平组成型表达。cd73产生的腺苷被认为可抑制适应性抗肿瘤免疫应答，从而促进肿瘤生长和转移。并且在动物模型中的研究已经示出，阻断cd73活性通过促进抗肿瘤适应性免疫来抑制肿瘤生长并延长生存(forte等人(2012)j immunol.l89(5):2226-33)。鉴于对癌症治疗的需要，需要用于调节cd73活性的新组合物和方法以及相关的治疗剂。本公开满足了这一需要和其他需要。

技术实现思路

1、在一个实施方案中，本公开提供了一种式i的化合物：

2、

3、或其药学上可接受的盐的方法，其中：

4、x为c或n，

5、y为ch或n；

6、z为c或n；

7、前提是x、y和z中的一者为ch或c，并且x、y和z中的两者为n；

8、r1选自h和ch2op(o)(oh)2；

9、r2为c3-6环烷基或3至8元杂环基；其中所述环烷基和所述杂环基被一个或多个r4取代，

10、r3为h或卤基；

11、r4独立地选自h、卤基、c1-4烷基、-or5、c6-10芳基或4至10元杂芳基；其中所述c1-4烷基、c6-10芳基或4至10元杂芳基任选地被一个或多个r6取代；

12、r5是c1-5烷基、c1-5烯基、c1-5炔基、所述c1-5烷基、c1-5烯基、c1-5炔基、c6-10芳基或4至10元杂芳基，并且任选地被一个或多个r6和卤基取代；

13、r6是c1-5烷基、c3-6环烷基、c1-5烯基、c1-5炔基或4至10元杂芳基，所述c1-5烷基、c3-6环烷基、c1-5烯基或c1-5炔基任选地被卤基取代，并且所述4至10元杂芳基任选地被c1-4烷基或c1-4卤代烷基取代。

14、在一些实施方案中，r1为h。在其他实施方案中，r1为ch2op(o)(oh)2。

15、在一些实施方案中，r2为被一个或多个r4取代的c3-6环烷基。

16、在其他实施方案中，r2为被一个或多个r4取代的3至8元杂环基。

技术特征：

1.一种式i的化合物：

2.根据权利要求1所述的化合物，其中r1为h。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中r1为ch2op(o)(oh)2。

4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中r2为被一个或多个r4取代的c3-6环烷基。

5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中r2为被一个或多个r4取代的3至8元杂环基。

6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中r2为被一个或多个r4取代的环丙基。

7.根据权利要求1至3或5所述的化合物，其中r4为4至10元杂芳基，任选地被一个或多个r6取代。

8.根据权利要求7所述的化合物，其中r4为被一个或多个r6取代的4至10元杂芳基。

9.根据权利要求8所述的化合物，其中r4为被一个或多个c1-5烷基取代的4至10元杂芳基，所述c1-5烷基任选地被卤基取代。

10.根据权利要求9所述的化合物，其中r4为被一个或多个c1-5烷基取代的4至10元杂芳基，所述c1-5烷基被一个或多个卤基取代。

11.根据权利要求10所述的化合物，其中r4为被一个或多个c1-5烷基取代的4至10元杂芳基，所述c1-5烷基被一个或多个氟取代。

12.根据权利要求10或11所述的化合物，其中r4为被一个或多个c1-5烷基取代的吲唑，所述c1-5烷基被一个或多个氟取代。

13.根据权利要求12所述的化合物，其中r4为被一个c1-5烷基取代的吲唑，所述c1-5烷基被一个或多个氟取代。

14.根据权利要求13所述的化合物，其中r4为被三氟乙基取代的吲唑。

15.根据权利要求14所述的化合物，其中r3为h。

16.根据权利要求14所述的化合物，其中r3为卤基。

17.根据权利要求16所述的化合物，其中r3为f。

18.根据权利要求13所述的化合物，或其药学上可接受的盐，选自由以下项组成的组：

19.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中r2为3至8元杂环基；其中所述杂环基被一个或多个r4取代。

20.根据权利要求19所述的化合物，其中r2为被一个或多个r4取代的吡咯烷基。

21.根据权利要求20所述的化合物，其中所述吡咯烷基被两个氟基团和-or5取代。

22.根据权利要求21所述的化合物，其中r5是4至10元杂芳基，并且任选地被一个或多个r6和卤基取代。

23.根据权利要求20所述的化合物，其中所述吡咯烷基独立地被四个r4取代。

24.根据权利要求23所述的化合物，其中所述吡咯烷基被两个甲基和两个氟基团取代。

25.根据权利要求24所述的化合物，其中所述吡咯烷基是偕二甲基取代的。

26.根据权利要求20所述的化合物，或其药学上可接受的盐，选自由以下项组成的组：

27.一种药物组合物，包含根据权利要求1至26中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体。

28.一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，包括向所述患者施用根据权利要求1至26所述的化合物或根据权利要求27所述的组合物。

技术总结本文提供了一种式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中这些各种取代基如本文所述。技术研发人员：M·J·巴特莱特,G·F·钦,M·O·克拉克,J·L·科斯曼艾丽斯,D·恩桑,B·戈亚尔,S·何,R·L·马克曼,M·R·米什,D·S·西格尔,K·C·坦申,杨海受保护的技术使用者：吉利德科学公司技术研发日：技术公布日：2024/6/18