一种协同合成三氟甲基烷基化合物的方法

本发明属于有机合成，特别涉及一种协同合成三氟甲基烷基化合物的方法。

背景技术：

1、由于三氟甲基具有强的吸电子能力、高亲脂性和优异的代谢稳定性等特性，将cf3片段引入到潜在的药物分子中，有望显著提高其与蛋白质结合的选择性，改善膜通透性，并增强体内代谢稳定性。在合成三氟甲基取代的芳香族化合物方面已经取得了实质性进展，但高效、通用的三氟甲基烷烃化合物的制备方法却发展缓慢，迫切需要创新方法将三氟甲基连接在烷烃链上。其中利用三氟甲基烷基溴为原料脱溴加氢合成三氟甲基取代的烷基化合物是一类较为实用的方法。然而，目前的唯一方法是在高温下使用过量的nabh4脱溴加氢，因此底物兼容性很差，以前的方法，如下式所示：

2、

3、但是该方法反应条件苛刻，底物官能团耐受性较差，这大大限制了这一类化合物在合成三氟甲基取代的烷基化合物的应用。因此亟需发展一种高效、温和、绿色的方法合成这一类化合物。

技术实现思路

1、本发明针对现有技术的不足，提供了一种协同合成三氟甲基烷基化合物的方法。

2、本方案中的一种协同合成三氟甲基烷基化合物的方法，由式a三氟甲基烷基溴化物和式b杂环化合物为原料，在可见光、催化剂、配体、碱和活化溶剂参与反应的条件下，得到式c烷基化三氟甲基化合物和式d烷基化杂环化合物；

3、具体的反应式如下：

4、

5、其中，上述反应式中，alkyl为烷基或连有酯基、芳环、氨基、酰胺中任意一种的烷基，r2为甲基、乙氧基、乙酰氧基、羟基、卤素中任一种的取代基。

6、进一步，所述式a三氟甲基烷基溴化物中烷基为c1-23烷基，式b母核为香豆素、色酮、喹诺酮、喹喔啉、苯并噻唑、苯并咪唑中任一种的杂环。“c1-23烷基”指具有1-23个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基或类似基团。

7、进一步，所述式a三氟甲基烷基溴化物和式b杂环化合物的摩尔比为2：1。

8、进一步，所述式a三氟甲基烷基溴化物、催化剂、配体、碱的摩尔比为1：0.025：0.025：0.75。

9、进一步，所述可见光为410～415nm紫光。

10、进一步，所述活化溶剂为四氢呋喃。

11、进一步，所述催化剂为过渡金属镍。

12、进一步，所述碱为dbu。

13、进一步，所述配体为4,7-二苯基-1,10-菲啰啉。

14、进一步，反应在30℃下进行。

15、在本发明中，发明人以一种利用简便易得的三氟甲基烷基溴化物和廉价易得的杂环化合物作为起始原料，在光诱导镍催化下实现了双重催化，即脱溴氢化合成烷基化三氟甲基化合物、活性溶剂偶联杂环化合物生成烷基化杂环产物。本发明的优化方案中选择活泼性溶剂四氢呋喃提供氢源，引入杂环化合物偶联即将“失活”的溶剂分子碎片，提高原子利用率，从而实现“一锅法”合成烷基化三氟甲基化合物和烷基化杂环的双重策略。

16、本发明的有益效果：(1)本方法所选用的原料来自于工业原料，反应条件温和，经济、绿色、环保。(2)反应体系简单且为均相，适合较大规模的生产；(3)该反应具有优异的官能团兼容性以及反应多样性；(4)本方法可用于含三氟甲基氨基酸的合成，以及生物活性分子的后期修饰，这在有机合成和生物医药领域具有潜在价值。

技术特征：

1.一种协同合成三氟甲基烷基化合物的方法，其特征在于：由式a三氟甲基烷基溴化物和式b杂环化合物为原料，在可见光、催化剂、配体、碱和活化溶剂参与反应的条件下，得到式c烷基化三氟甲基化合物和式d烷基化杂环化合物；

2.根据权利要求1所述的一种协同合成三氟甲基烷基化合物的方法，其特征在于：所述式a三氟甲基烷基溴化物中烷基为c1-23烷基，式b母核为香豆素、色酮、喹诺酮、喹喔啉、苯并噻唑、苯并咪唑中任一种的杂环。

3.根据权利要求1所述的一种协同合成三氟甲基烷基化合物的方法，其特征在于：所述式a三氟甲基烷基溴化物和式b杂环化合物的摩尔比为2：1。

4.根据权利要求1所述的一种协同合成三氟甲基烷基化合物的方法，其特征在于：所述式a三氟甲基烷基溴化物、催化剂、配体、碱的摩尔比为1：0.025：0.025：0.75。

5.根据权利要求1所述的一种协同合成三氟甲基烷基化合物的方法，其特征在于：所述可见光为410～415nm紫光。

6.根据权利要求5所述的一种协同合成三氟甲基烷基化合物的方法，其特征在于：所述活化溶剂为四氢呋喃。

7.根据权利要求6所述的一种协同合成三氟甲基烷基化合物的方法，其特征在于：所述催化剂为过渡金属镍。

8.根据权利要求7所述的一种协同合成三氟甲基烷基化合物的方法，其特征在于：所述碱为dbu。

9.根据权利要求8所述的一种协同合成三氟甲基烷基化合物的方法，其特征在于：所述配体为4,7-二苯基-1,10-菲啰啉。

10.根据权利要求1～9中任一项所述的一种协同合成三氟甲基烷基化合物的方法，其特征在于：反应在30℃下进行。

技术总结本方案公开了有机合成技术领域的一种协同合成三氟甲基烷基化合物的方法，由三氟甲基烷基溴化物和杂环化合物为原料，在光诱导、催化剂、配体、碱和活化溶剂参与反应的条件下实现了双重催化，即脱溴氢化合成三氟甲基烷基化合物，与此同时，活性溶剂将和杂环化合物进一步偶联生成烷基化杂环产物。本方法所选用的原料来自于工业原料，反应条件温和，经济、绿色、环保。反应体系简单且为均相，适合较大规模的生产；该反应具有优异的官能团兼容性以及反应多样性；本方法可用于含三氟甲基氨基酸的合成，以及生物活性分子的后期修饰，这在有机合成和生物医药领域具有潜在价值。技术研发人员：贺春阳,王改荣,郭鹏,贾佳受保护的技术使用者：遵义医科大学技术研发日：技术公布日：2024/6/18