一种肿瘤靶向多肽V-1-GGGK、其多肽偶联物及其应用

本发明涉及荧光造影剂，尤其涉及一种肿瘤靶向多肽v-1-gggk、其多肽偶联物及其应用。

背景技术：

1、尽管手术前和术中能使用常规医学成像方式，但在术中对肿瘤及其边缘与周围正常组织的实时区分仍然是外科医生面临的主要挑战。针对这一临床挑战，荧光成像导航技术结合肿瘤靶向分子探针，为术中实时、精确地可视化肿瘤及其周边的健康组织提供了切实可行的应对手段。近红外荧光手术导航是一种无电离辐射、高敏感性的光学成像技术，是最近发展起来的最有前途的成像技术之一，为更清晰、准确地区分病变组织和正常组织、降低切缘阳性率和最小化麻醉时间提供了机会。近红外荧光能捕捉到组织水平、细胞水平甚至是亚细胞水平的特定分子，可在术中实时描绘肿瘤轮廓，为恶性肿瘤的手术导航与治疗研究提供了客观有效工具。该技术比基于主观的目测与触诊反馈具有更高的灵敏度，并能扫描更大的组织表面，有利于发现更多隐匿的病灶。近红外荧光凭借自体荧光小、散射少、信噪比高、无视野干扰及较深的组织穿透等优势，能为外科手术提供客观准确的肿瘤边界实时定位，对提高肿瘤患者的阴性切缘率与生存率至关重要。

2、临床试验中值得注意的候选药物包括荧光偶联抗血管内皮生长因子(vegfr)抗体bevacizumab-irdye800cw和抗癌胚胎抗原(cea)抗体sgm-101，显示出肿瘤荧光手术导航的巨大前景。然而，抗体偶联探针具有固有的局限性，例如由于其大尺寸而导致组织穿透性差和药代动力学缓慢，从而造成给药后成像时间延长。另外，渗透性和滞留效应增强、新生儿fc受体介导的再循环以及抗体—荧光基团偶联物在正常组织中的非特异性积累等问题会导致假阳性结果。多肽结合了小分子化合物和抗体的优点，包括组织穿透性强、亲和力高、快速代谢，低免疫原性，低非特异性结合。多肽由于其高选择性、有效性、相对安全性和良好的耐受性，提供了一个有价值的抗体替代方案。多肽也因其在癌症诊断和治疗方面的迅速发展而得到广泛的认可。

3、c-met受体由肝细胞生长因子(hgf)，在多种细胞类型中起着至关重要的作用，比如诱导生长、存活和迁移行为。hgf/c-met信号通路对控制多种生物过程至关重要，其失调有助于癌症发生。虽然许多用于肿瘤成像的c-met靶向探针已经在临床前或临床环境中开发和验证，但大多数都被设计用于监测c-met的表达而不是激活。考虑到癌症中c-met可以通过hgf依赖和hgf独立两种机制被激活，使用靶向活性hgf的分子探针评估hgf依赖的c-met激活，对于患者选择hgf/c-met抑制剂，早期转移性癌症的检测，以及hgf阳性肿瘤的光学手术导航至关重要。c-met和hgf的过表达与预后不良相关，可促进肿瘤的血管生成、生长、侵袭和转移，这使得c-met和hgf成为肿瘤诊断和治疗的有价值的靶点。

4、因此，基于hgf蛋白开发肿瘤靶向近红外荧光探针，用于肿瘤成像以及引导术中肿瘤精准阴性切缘和淋巴结清扫具有重要意义。

技术实现思路

1、本发明提供了一种肿瘤靶向多肽v-1-gggk、其多肽偶联物及其应用，本发明提供的v-1-gggk多肽能在体内靶向识别多种肿瘤，并展现出较高的肿瘤/正常组织信噪比，能够用于制备肿瘤荧光造影剂。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

3、本发明提供了一种肿瘤靶向多肽v-1-gggk，其氨基酸序列如seq id no.1所示。

4、本发明还提供了一种多肽偶联物，所述多肽偶联物由靶向多肽v-1-gggk与荧光染料偶联得到；所述荧光染料选自荧光基团、量子点或高吸光系数发色团中的至少一种。

5、优选的，所述荧光基团为近红外一区荧光染料和/或近红外二区荧光染料。

6、优选的，所述近红外一区荧光染料包括mpa、irdye800、ir820、cy7.5、cy7、icg和cy5.5中的一种或多种，所述近红外二区荧光染料包括fd1080和/或ch1055。

7、优选的，所述多肽偶联物通过近红外一区荧光染料mpa中的-cooh与v-1-gggk多肽中的赖氨酸侧链氨基，以酰胺键相连，其化学结构如下所示：

8、

9、本发明还提供了一种所述v-1-gggk多肽或者所述多肽偶联物在制备抗肿瘤的药物、靶向肿瘤药物或肿瘤的显像剂中的应用。

10、优选的，所述显像剂为肿瘤或肿瘤边界精准定位和/或术中导航荧光显像试剂。

11、优选的，所述肿瘤包括肺癌、结直肠癌或胃癌。

12、本发明具有以下有益效果：

13、1、本发明提供的靶向v-1-gggk多肽能在体内靶向多种肿瘤，并具有高的肿瘤/正常组织对比度，具有用于指导临床肿瘤手术精准切除的前景；所述v-1-gggk多肽由天然氨基酸组成，在体内代谢迅速，安全性高，具有临床应用前景。

14、2、本发明提供的靶向多肽v-1-gggk能够用于制备肿瘤造影剂，可对肿瘤诊断提供有效的手段。

技术特征：

1.一种肿瘤靶向多肽v-1-gggk，其特征在于，其氨基酸序列如seq id no.1所示。

2.一种多肽偶联物，其特征在于，所述多肽偶联物由权利要求1所述靶向多肽v-1-gggk与荧光染料偶联得到；所述荧光染料选自荧光基团、量子点或高吸光系数发色团中的至少一种。

3.根据权利要求2所述的多肽偶联物，其特征在于，所述荧光基团为近红外一区荧光染料和/或近红外二区荧光染料。

4.根据权利要求3所述的多肽偶联物，其特征在于，所述近红外一区荧光染料包括mpa、irdye800、ir820、cy7.5、cy7、icg和cy5.5中的一种或多种，所述近红外二区荧光染料包括fd1080和/或ch1055。

5.根据权利要求4所述的多肽偶联物，其特征在于，所述多肽偶联物通过近红外一区荧光染料mpa中的-cooh与v-1-gggk多肽中的赖氨酸侧链氨基，以酰胺键相连，其化学结构如下所示：

6.一种权利要求1所述v-1-gggk多肽或者权利要求2～5任一项所述多肽偶联物在制备抗肿瘤的药物、靶向肿瘤药物或肿瘤的显像剂中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述显像剂为肿瘤或肿瘤边界精准定位和/或术中导航荧光显像试剂。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括肺癌、结直肠癌或胃癌。

技术总结本发明涉及荧光造影剂技术领域，具体公开了一种肿瘤靶向多肽V‑1‑GGGK、其多肽偶联物及其应用。所述多肽为V‑1‑GGGK多肽，其氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。该分子探针是通过多肽V‑1‑GGGK共价偶联近红外荧光染料，可作为肿瘤靶向荧光分子探针，用于肿瘤及肿瘤边界的实时可视化，具有辅助医生提高手术精准度的优点。技术研发人员：涂远彪,潘华平,潘荣斌,陈淑莹,高敏芳,李舒欣,韩平畴受保护的技术使用者：江西中医药大学技术研发日：技术公布日：2024/6/18