用于制备巴瑞替尼的方法和中间体与流程

本公开涉及用于制备巴瑞替尼、其盐以及相关合成中间体化合物及其盐的方法。巴瑞替尼及其盐可用作蛋白酪氨酸激酶(jak)的janus激酶家族的抑制剂，用于治疗炎性疾病、骨髓增生性病症和其他疾病。

背景技术：

1、蛋白激酶(pk)是一组调控多种重要生物过程的酶，所述生物过程包括细胞生长、存活和分化、器官形成和形态发生、新血管形成、组织修复和再生等。蛋白激酶通过催化蛋白质(或底物)的磷酸化来发挥其生理功能，并由此在各种生物环境中调节底物的细胞活性。除了在正常组织/器官中发挥作用外，许多蛋白激酶还在包括癌症在内的许多人类疾病中发挥着更特殊的作用。蛋白激酶的一个子集(也称为致癌蛋白激酶)在失调时可导致肿瘤形成和生长，并且进一步促进肿瘤维持和进展(blume-jensen p.等人，nature 2001,411(6835):355-365)。迄今为止，致癌蛋白激酶是癌症干预和药物开发中最大且最具吸引力的蛋白质靶标组之一。

2、蛋白激酶可分类为受体型和非受体型。受体酪氨酸激酶(rtk)具有细胞外部分、跨膜结构域和细胞内部分，而非受体酪氨酸激酶完全位于细胞内。蛋白酪氨酸激酶(jak)的janus激酶家族属于非受体型酪氨酸激酶并且包括家族成员：jak1(也称为janus激酶-1)、jak2(也称为janus激酶-2)、jak3(也称为janus激酶，白细胞；jakl；l-jak和janus激酶-3)和tyk2(也称为蛋白酪氨酸激酶2)。

3、涉及jak以及信号转导因子和转录激活因子(stat)的途径参与多种细胞因子的信号传导。细胞因子是刺激几乎所有细胞类型的生物反应的低分子量多肽或糖蛋白。一般来说，细胞因子受体不具有内在酪氨酸激酶活性，并且因此需要受体相关激酶来传播磷酸化级联。jak实现这种功能。细胞因子与其受体结合，导致受体二聚化，并且这使得jak能够磷酸化彼此以及细胞因子受体内的特定酪氨酸基序。识别这些磷酸酪氨酸基序的stat被募集至受体，并且然后自身被jak依赖性酪氨酸磷酸化事件激活。激活后，stat与受体解离、二聚化并易位至细胞核，以与特定dna位点结合并改变转录(scott,m.j.，c.j.godshall等人(2002)."jaks,stats,cytokines,and sepsis."clin diagn lab immunol 9(6):1153-9)。

4、jak家族在参与免疫反应的细胞增殖和功能的细胞因子依赖性调控中发挥作用。据信jak/stat途径并且特别是所有四种jak家族成员在哮喘反应、慢性阻塞性肺病、支气管炎以及下呼吸道的其他相关炎性疾病的发病机制中起作用。此外，通过jak激酶传导信号的多种细胞因子一直与上呼吸道的炎性疾病或疾患，诸如影响鼻和鼻窦的那些(例如鼻炎、鼻窦炎)相关联，无论其是否为典型过敏反应。jak/stat途径还涉及在眼睛的炎性疾病/疾患中起作用，包括但不限于虹膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、结膜炎以及慢性过敏反应。因此，抑制jak激酶可能在这些疾病的治疗性治疗中具有有益作用。

5、在jak激酶水平上阻断信号转导有望开发用于人类癌症的治疗。还设想抑制jak在患有皮肤免疫病症(诸如特应性皮炎、斑秃、银屑病和皮肤过敏)的患者中具有治疗益处。因此，广泛寻求jak抑制剂。例如，jak抑制剂巴瑞替尼，{1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈在2009年3月10日提交的美国专利号8,158,616中进行了报道，所述专利以引用方式整体并入本文。

6、鉴于对用于治疗与jak抑制剂相关的病症的化合物的需求不断增长，需要巴瑞替尼、其盐以及与其相关的中间体的新的且更有效的途径。本文描述的方法和化合物有助于满足这些和其他需求。

技术实现思路

1、本公开尤其提供了制备巴瑞替尼的方法，所述方法包括使式3的化合物：

2、

3、或其盐与选自(i)式2a的盐或其盐和(ii)式2b的化合物的试剂反应：

4、

5、其中x-是抗衡阴离子。

6、本公开还尤其提供了制备巴瑞替尼的方法，所述方法包括使式3的化合物：

7、

8、或其盐与选自(i)式2a的盐和(ii)式2b的化合物的试剂反应：

9、

10、其中x-是抗衡阴离子。

11、本公开进一步提供了一种式3的化合物：

12、

13、或其盐。

14、本公开还提供了制备式3的化合物或其盐的方法，所述方法包括使式6的化合物：

15、

16、与肼反应。

17、本公开进一步提供了制备巴瑞替尼或其盐的方法，所述方法包括使式2c的盐：

18、

19、与式3的化合物反应：

20、

21、以形成巴瑞替尼或其盐。

22、在一些实施方案中，式2c的盐通过包括以下的方法来制备：使式2d的盐：

23、

24、与碱反应以形成式2c的盐。

25、在一些实施方案中，式2d的盐通过包括以下的方法来制备：

26、(a)使式2p的化合物：

27、

28、与memgbr在格氏催化剂存在下反应以形成式1ap的化合物：

29、

30、(b)使式1ap的化合物脱保护以形成式1a的化合物：

31、

32、或其盐；以及

33、(c)使式1a的化合物或其盐与由二甲基甲酰胺和氯化剂形成的维尔斯迈尔(vilsmeier)试剂反应以形成式2d的盐；

34、其中p1是氨基保护基团。

35、在一些实施方案中，式2d的盐通过包括以下的方法来制备：

36、(a)使式22p的化合物：

37、

38、与memgbr在格氏催化剂存在下反应以形成式23p的化合物：

39、

40、(b)使式23p的化合物还原以形成式1a的化合物：

41、

42、或其盐；以及

43、(c)使式1a的化合物或其盐与由二甲基甲酰胺和氯化剂形成的维尔斯迈尔试剂反应以形成式2d的盐；

44、其中p2是氨基保护基团。

45、在一些实施方案中，式3的化合物或其盐通过包括以下的方法来制备：

46、使式6的化合物：

47、

48、与肼反应。

49、附图和下文的具体实施方式中阐述了本发明的一个或多个实施方案的细节。

技术特征：

1.一种制备巴瑞替尼或其盐的方法，所述方法包括：

2.如权利要求1所述的方法，其中所述试剂是式2b的化合物。

3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述式2a的盐或其盐或所述式2b的化合物通过包括以下的方法来制备：

4.如权利要求3所述的方法，其中所述维尔斯迈尔试剂通过包括使二甲基甲酰胺与氯化剂反应的方法来制备。

5.如权利要求4所述的方法，其中所述氯化剂选自草酰氯、磷酰氯、三光气、亚硫酰氯、硫酰氯和五氯化磷。

6.如权利要求3-5中任一项所述的方法，其中与所述维尔斯迈尔试剂反应的产物是式2d的盐：

7.如权利要求6所述的方法，所述方法进一步包括使所述式2d的盐与碱反应以形成式2c的盐：

8.如权利要求3-5中任一项所述的方法，其中与所述维尔斯迈尔试剂反应的产物是式2c的盐：

9.如权利要求8所述的方法，所述方法进一步包括使所述式2c的盐与式m+x-的盐反应以形成所述式2a的盐，其中：

10.如权利要求3-9中任一项所述的方法，其中所述式1a的化合物或其盐通过包括以下的方法来制备：

11.如权利要求10所述的方法，其中所述式1ap的化合物通过包括以下的方法来制备：

12.如权利要求11所述的方法，其中所述式2p的化合物通过包括以下的方法来制备：

13.如权利要求12所述的方法，其中所述式12a的化合物通过包括以下的方法来制备：

14.如权利要求13所述的方法，其中所述式11a的化合物或其盐通过包括以下的方法来制备：

15.如权利要求14所述的方法，其中所述式10a的化合物或其盐通过包括以下的方法来制备：

16.如权利要求15所述的方法，其中所述式9a的化合物通过包括以下的方法来制备：

17.如权利要求12所述的方法，其中所述式12a的化合物通过包括以下的方法来制备：

18.如权利要求17所述的方法，其中所述式15a的化合物通过包括以下的方法来制备：

19.如权利要求18所述的方法，其中所述式14a的化合物通过包括以下的方法来制备：

20.如权利要求3-9中任一项所述的方法，其中所述式1a的化合物或其盐通过包括以下的方法来制备：

21.如权利要求20所述的方法，其中所述式23p的化合物通过包括以下的方法来制备：

22.如权利要求21所述的方法，其中所述式22p的化合物通过包括以下的方法来制备：

23.如权利要求22所述的方法，其中所述式1a的化合物或其盐通过包括以下的方法来制备：

24.如权利要求23所述的方法，其中所述式18a的化合物通过包括以下的方法来制备：

25.如权利要求24所述的方法，其中所述式17a的化合物通过包括以下的方法来制备：

26.如权利要求1或2所述的方法，其中所述式2a的盐或所述式2b的化合物通过包括以下的方法来制备：

27.如权利要求1-26中任一项所述的方法，其中所述式3的化合物或其盐通过包括以下的方法来形成：

28.一种制备巴瑞替尼或其盐的方法，所述方法包括使式2c的盐：

29.如权利要求28所述的方法，其中所述式2c的盐通过包括以下的方法来制备：使式2d的盐

30.如权利要求29所述的方法，其中所述式2d的盐通过包括以下的方法来制备：

31.如权利要求28-30中任一项所述的方法，其中所述式3的化合物或其盐通过包括以下的方法来制备：

32.一种式3的化合物：

33.一种制备如权利要求32所述的化合物或其盐的方法，所述方法包括：

技术总结本公开涉及用于制备巴瑞替尼、其盐以及相关合成中间体化合物及其盐的方法。技术研发人员：J·周,S·陈,Z·贾,P·刘,D·梅洛尼,Y·潘,N·苏,M·夏受保护的技术使用者：因赛特公司技术研发日：技术公布日：2024/7/11